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骨髄由来細胞の脳障害部位へのホーミング機能を利用した神経保護薬送達法樹立への挑戦

利用骨髓源性细胞向脑损伤部位的归巢功能建立神经保护药物递送方法的挑战

基本信息

批准号：
21659064
负责人：
谷口隆之
金额：
$ 1.92万
依托单位：
Kyoto Pharmaceutical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
财政年份：
2009
资助国家：
日本
起止时间：
2009 至 2010
项目状态：
已结题

项目摘要

アルツハイマー病(AD)脳内に蓄積するアミロイドβ(Aβ)は、神経障害を誘導し、AD発症の引き金となることが示唆され、ミクログリアはAβ貪食機能を有することから、骨髄由来ミクログリア様細胞の移植はAD治療に対して有効性を示すことが期待される。近年、ミクログリアにニコチン性アセチルコリン受容体(nAChR)が発現していることが報告された。そこで、骨髄由来ミクログリア様細胞の移植を意識し、ミクログリアのAβ貪食機能を促進的に調節するターゲットとしてnAChRを捉え、ガランタミンによるミクログリアのnAChRを介したAβ貪食機能への効果を解析した。ラット初代培養ミクログリアにガランタミンを処置し、Aβ貪食機能を解析した。また脳内にAβプラークを形成し、記憶障害を呈するトランスジェニックマウスにガランタミンを56日間経口投与し、脳内Aβ量と記憶障害への効果を解析した。ガランタミン処置によりミクログリアのAβ貪食機能が促進した。この促進作用はnAChRアンタゴニストやガランタミンの結合部位であるアロステリック部位に対する阻害抗体の処置により消失した。高濃度のコリンはnAChRのアゴニストとして作用するが、低濃度存在していたコリンを培養液から除去したところ、ガランタミンの促進作用は消失した。Ca^<2+>依存性のアクチン骨格再重合に関わる因子を阻害した結果、ガランタミンによるAβ貪食促進作用は消失した。最後に、トランスジェニックマウスにガランタミンを投与したところ、記憶障害は改善され、脳内のAβ量が減少した。以上より、ガランタミンはコリン感受性を高めてnAChRを活性化し、Ca^<2+>依存性のアクチン骨格再重合を活性化することでAβ貪食機能を促進することが示唆され、脳内Aβ除去にも有効であることが分かった。本解析により、ガランタミンの新規AD治療メカニズムが明らかとなり、さらにはミクログリアのnAChRがAD治療薬開発における新規ターゲットとなることが示唆された。

Aβ(Aβ) is accumulated in the AD system and is expected to induce neurotoxicity, induce AD symptoms, and have a function of Aβ bulimia. In recent years, a new type of receptor (nAChR) has been reported. This paper analyzes the regulation of Aβ-gluttony function in bone marrow cells, and analyzes the effect of A β-gluttony function in bone marrow cells. Analysis of Aβ Gluttony Function in Primary Culture A β level in the brain is formed, memory impairment is presented, and the effect of memory impairment is analyzed. The Aβ-gluttony function is promoted by the treatment of the disease. The promotion effect of this method is that the binding site of nAChR can be eliminated. High concentration of AChR can promote the growth of AChR, while low concentration of AChR can promote the growth of AChR. Ca^<2+>-dependent Aβ-bulimia promotion effect disappears as a result of inhibition by factors related to recombination of bone structure. Finally, the memory impairment was improved and the Aβ content in the memory was reduced. Aβ-Gluttony function is promoted through activation of Ca^2+>-dependent AChR, and through activation of Aβ-dependent AChR. This analysis shows that the new AD treatment system is not suitable for AD patients.