PK-PD理論に基づいたダプトマイシンの投与方法の開発

MRSA感染症治療薬であるダプトマイシン(DAP)は腎排泄型の薬剤である。ヒトにおいてpharmacokinetics-pharmacodynamics(PK-PD)パラメータは明らかになっておらず、さらに、副作用としてクレアチンキナーゼ(CK)上昇および肝障害が報告されており、これら副作用を回避するための投与方法についても未だ不明なままである。そこで、DAPのPK-PD解析に必要な最小発育阻止濃度(MIC)および血中濃度を測定した。さらに、CK上昇および肝機能障害が発現する因子について検討を行った。MICを求めるために、ベクトン・ディッキンソン(BD)社と栄研化学社のEtestを用い、MRSAおよびEnterococcus faecalisの標準株として、それぞれ29213株(DAP MIC=0.25-1μg/mL)と29212株(DAP MIC=+4μg/mL)を使用した。MRSAに対するDAPのMICはBD社で0.25ptg/mL、栄研化学社で0.094μg/mLであり、E. faecalisに対するDAPのMICはBD社で3μg/mL、栄研化学社で1μg/mLであった。DAPの抗菌効果はカルシウム濃度に依存するため、寒天培地のカルシウム濃度が高い栄研化学社のEtestではMICが低くでることが分かり、BD社のEtestが標準株のMIC域を満たしており、今回の研究にはBD社のEtestを用いた。DAPの血中濃度は高速液体クロマトグラフ法を用いて測定した。また、患者の検査値は当院電子カルテシステムより抽出した。本研究は当院臨床研究倫理委員会の承認(24-137)を得ている。DAPは男性6名、女性8名の合計14名に投与され、平均年齢は68。6±14.6歳、平均体重は52.7±8.2kg、平均クレアチニンクリアランス(Ccr)は68.0±32.4mL/min、平均投与量は6.3±1.2mg/kg/dayであった。CK上昇は14名中3名(18.8%)で認めら、3名の投与量はそれぞれ7,1、6.2、5.8mg/kg/day、Ccrは36.9、54,3、36.6mL/minであった。CK上昇が発現していない症例と比較し、Ccr当たりの投与量が多い傾向にあった。肝機能障害も14名中8名(57.1%)で認められ、CK上昇と同様、Ccrあたりの投与量が多い症例で多く認められた。したがって、DAPを投与する際は、腎機能に応じた投与設計が必要であると考えられた。今後、さらに、DAP投与患者の症例数を蓄積し、効果を最大限発揮し、副作用を回避できる血中濃度域の解明、ならびにPK-PD解析を行う予定である。

MRSA感染症治療薬であるダプトマイシン(DAP)は腎排泄型の薬剤である。ヒトにおいてpharmacokinetics-pharmacodynamics(PK-PD)パラメータは明らかになっておらず、さらに、副作用としてクレアチンキナーゼ(CK)上昇および肝障害が報告されており、これら副作用を回避するための投与方法についても未だ不明なままである。そこで、DAPのPK-PD解析に必要な最小発育阻止濃度(MIC)および血中濃度を測定した。さらに、CK上昇および肝機能障害が発現する因子について検討を行った。MICを求めるために、ベクトン・ディッキンソン(BD)社と栄研化学社のEtestを用い、MRSAおよびEnterococcus faecalisの標準株として、それぞれ29213株(DAP MIC=0.25-1μg/mL)と29212株(DAP MIC=+4μg/mL)を使用した。MRSAに対するDAPのMICはBD社で0.25ptg/mL、栄研化学社で0.094μg/mLであり、E. faecalisに対するDAPのMICはBD社で3μg/mL、栄研化学社で1μg/mLであった。DAPの抗菌効果はカルシウム濃度に依存するため、寒天培地のカルシウム濃度が高い栄研化学社のEtestではMICが低くでることが分かり、BD社のEtestが標準株のMIC域を満たしており、今回の研究にはBD社のEtestを用いた。DAPの血中濃度は高速液体クロマトグラフ法を用いて測定した。また、患者の検査値は当院電子カルテシステムより抽出した。本研究は当院臨床研究倫理委員会の承認(24-137)を得ている。DAPは男性6名、女性8名の合計14名に投与され、平均年齢は68。6±14.6歳、平均体重は52.7±8.2kg、平均クレアチニンクリアランス(Ccr)は68.0±32.4mL/min、平均投与量は6.3±1.2mg/kg/dayであった。CK上昇は14名中3名(18.8%)で認めら、3名の投与量はそれぞれ7,1、6.2、5.8mg/kg/day、Ccrは36.9、54,3、36.6mL/minであった。CK上昇が発現していない症例と比較し、Ccr当たりの投与量が多い傾向にあった。肝機能障害も14名中8名(57.1%)で認められ、CK上昇と同様、Ccrあたりの投与量が多い症例で多く認められた。したがって、DAPを投与する際は、腎機能に応じた投与設計が必要であると考えられた。今後、さらに、DAP投与患者の症例数を蓄積し、効果を最大限発揮し、副作用を回避できる血中濃度域の解明、ならびにPK-PD解析を行う予定である。