BSEPの発現を制御する肝機能障害改善薬の探索及び他疾患への応用性に関する検討

BSEPの輸送機能を制御する機構を明らかにしていく中で、BSEP、ABCG1を始めとしたトランスポーター類の輸送機能がパルミトイル化修飾というタンパク質の脂質修飾によって制御されていることを明らかにした。ABCG1は血管内皮細胞やマクロファージなどの末梢細胞に多く発現し、それらの細胞内からのコレステロール排泄に関与することでコレステロールの恒常性維持に関与している。また、酸化コレステロールの細胞内からの排泄を行うことで、動脈硬化の防御因子として機能していることがノックアウトマウスを用いた研究から報告されており、その生理学的重要性が注目を集めつつあるタンパク質である。また、細胞膜上で機能を発揮するBSEPとは異なり、ABCG1を介したコレステロールの輸送においてはABCG1の細胞膜上での発現だけではなく、細胞内での局在もその輸送機能の発現に重要な役割を果たしていると考えられているが、正確な機能発現機構が不明である。そこで、ABCG1の輸送機能の発現機構とそれに対するパルミトイル化修飾の役割を解明することを目的として、ABCG1に力を入れて研究を進めた。その結果、ABCG1のパルミトイル化修飾に関与する酵素群の同定、パルミトイル化修飾を受けるABCG1のCysteine残基の同定に成功した。そして、ABCG1のパルミトイル化修飾はABCG1の発現量に影響を与えることなく、ABCG1を介したコレステロール排泄機能の制御に働くことを明らかにした。さらに、ABCG1のコレステロール排泄機能の制御機構に関する研究から、ABCG1はこれまで考えられてきたように細胞膜上で機能するのではなく、細胞内のlysosomeからのコレステロールの排泄に関与する可能性が示唆された。これらの知見は不明な点の多いコレステロールの体内動態を解明する上でも大きな助けになるものと期待している。

BSEPの輸送機能を制御する機構を明らかにしていく中で、BSEP、ABCG1を始めとしたトランスポーター類の輸送機能がパルミトイル化修飾というタンパク質の脂質修飾によって制御されていることを明らかにした。ABCG1は血管内皮細胞やマクロファージなどの末梢細胞に多く発現し、それらの細胞内からのコレステロール排泄に関与することでコレステロールの恒常性維持に関与している。また、酸化コレステロールの細胞内からの排泄を行うことで、動脈硬化の防御因子として機能していることがノックアウトマウスを用いた研究から報告されており、その生理学的重要性が注目を集めつつあるタンパク質である。また、細胞膜上で機能を発揮するBSEPとは異なり、ABCG1を介したコレステロールの輸送においてはABCG1の細胞膜上での発現だけではなく、細胞内での局在もその輸送機能の発現に重要な役割を果たしていると考えられているが、正確な機能発現機構が不明である。そこで、ABCG1の輸送機能の発現機構とそれに対するパルミトイル化修飾の役割を解明することを目的として、ABCG1に力を入れて研究を進めた。その結果、ABCG1のパルミトイル化修飾に関与する酵素群の同定、パルミトイル化修飾を受けるABCG1のCysteine残基の同定に成功した。そして、ABCG1のパルミトイル化修飾はABCG1の発現量に影響を与えることなく、ABCG1を介したコレステロール排泄機能の制御に働くことを明らかにした。さらに、ABCG1のコレステロール排泄機能の制御機構に関する研究から、ABCG1はこれまで考えられてきたように細胞膜上で機能するのではなく、細胞内のlysosomeからのコレステロールの排泄に関与する可能性が示唆された。これらの知見は不明な点の多いコレステロールの体内動態を解明する上でも大きな助けになるものと期待している。