プロスタノイドの肝機能障害・肝再生におけるプロスタノイドの役割解明

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本研究の目的は、肝機能障害や肝再生におけるプロスタノイドの生理的・病態生理的役割を解明することであった。2年間の研究によって以下のことが明らかとなった。1.正常マウス肝臓におけるプロスタノイド受容体の発現についてRT-PCR法により確認した。その結果、8種類のプロスタノイド受容体の中で、EP_2、EP_3、EP_4、FP、IP、TPの6種類の発現を確認した。さらに、マウス肝臓をコラゲナーゼで灌流し、低速遠心することによって多種類の細胞から構成される肝臓より肝実質細胞のみを単離し、プロスタノイド受容体mRNAの発現を調べた。その結果、EP_3、EP_4、FP、IP、TPの5種類の発現を確認したが、肝組織では検出されたEP_2が肝実質細胞では検出されなかった。2.肝機能障害におけるプロスタノイドの関与を調べるために、四塩化炭素を投与し、その後、12時間ごとに肝組織で発現が確認されたプロスタグランジン(PG)E_2の受容体であるEP_2、EP_3、EP_4のそれぞれに対する特異的アゴニストを投与した。その結果、四塩化炭素投与によって生じる組織傷害の指標である血中LDHやALTの上昇がEP_4アゴニスト投与によって有意に低下した。また、四塩化炭素投与48時間後に肝臓の組織切片を作成し、Necrotic areaを解析した。その結果、EP_4特異的アゴニスト投与群において、コントロールと比較して有意なNecrotic areaの低下が認められた。この作用は、EP_4欠損マウスを用いたところ完全に消失した。つまり、PGE_2は、EP_4を介して肝細胞障害に対し、細胞保護に働くことが明らかとなった。