ボリコナゾールのＣＹＰ２Ｃ１９遺伝子多型解析に基づく至適投与量設計

基于CYP2C19基因多态性分析的伏立康唑最佳剂量设计

• 批准号: 26926004
• 负责人: 金澤 直子
• 金额: $ 0.32万
• 依托单位: Kagoshima University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Scientists
• 财政年份: 2014
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2014-04-01 至 2015-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-26926004/
• 关键词: ボリコナゾール; 遺伝子多型; VNO

トリアゾール系深在性真菌症治療薬であるボリコナゾール(VRCZ)は, 主にcytochromeP450 (CYP) 2C19により不活性型のNオキシド体(VNO)へと代謝される. CYP2C19の遺伝子多型が薬物代謝能の個人差をもたらすと考えられている. 日本人では欧米人に比べCYP2C19のpoor metabolizer (PM)の割合が高い(15-20%)ため, VRCZは薬物血中濃度の個体差が大きい薬剤であるにもかかわらず, 患者個々に対して投与量を設定する方法は確立されておらず, 実際臨床の現場では有効血中濃度を到達するために, さじ加減で投与量の増減を行っている. そこで今回, VRCZおよびその代謝物であるVNOの血中濃度を測定し, さらに患者個々のCYP2C19遺伝子多型解析を行った.2013年7月から2015年3月までの間に鹿児島大学医学部・歯学部附属病院(当院)でVRCZが投与された25名の日本人患者を対象とした. 高速液体クロマトグラフィーを用いて投与開始3日目以降のトラフ値を測定し, 血中VRCZ濃度, 血中VNO濃度およびVRCZ濃度に対するVNO濃度比(VNO/VRCZ)についてCYP遺伝子群別に解析を行い, VRCZの代謝飽和性と非線形性に及ぼすCYP2C19遺伝子多型の影響を評価した. 多型は, CYP2C19*1/*1をextensive metabolizer(EM), CYP2C19*1/*2または*1/*3をheterozygous extensive metabolizer(HEM), CYP2C19*2/*2または*2/*3をPMとした. 本研究は臨床研究倫理審査委員会の承認を得たのちに実施した.対象患者は男性16名, 女性9名, 平均年齢50.6歳(15-80), 体重52.86kg (31.7-73.9)であった. CYP2C19のPM, HEM, EMの割合はそれぞれ40%, 24%, 36%であり, VRCZ, VNOおよびVNO/VRCZの中央値はそれぞれ2.69mg/L(0.44-9.53), 2.92mg/L(1.04-8.78), 0.84mg/L(0.18-3.65)であった. 多型群間比較ではVRCZの血中濃度に有意差は認められなかったが, VNOではEM-HEM間に, VNO/VRCZはEM-HEM, EM-PM間に有意差が認められ, EMではVNO/VRCZ比が高値を示すことが示唆された.本結果を基に母集団解析を行い, VNO/VRCZ比に基づいた投与設計法の確立に向けて更なる検討を進める.

The main cytochrome P450 (CYP) 2C19 is the inactive form of the N-terminal (VNO) metabolite. CYP2C19 gene polymorphism and individual differences in metabolite energy. The concentration of CYP2C19 in Japanese is higher (15-20%) than that in Europeans, and the individual difference of VRCZ concentration in blood is larger. The method of setting dosage for each patient is established, and the clinical field has reached the level of CYP2C19 in blood. The plasma concentration of VRCZ and its metabolites was measured, and CYP2C19 gene polymorphism analysis was performed in 25 Japanese patients between July 2013 and March 2015 at Kagoshima University School of Medicine and Dental Hospital. The plasma VRCZ concentration, the plasma VNO concentration ratio (VNO/VRCZ), the CYP gene subset identification, the metabolic saturation of VRCZ, the nonlinearity of VRCZ, and the effect of CYP2C19 gene polymorphism were evaluated. Polymorphic, CYP2C19*1/*1 extensive metabolizer(EM), CYP2C19*1/*2 *1/*3 heterozygous extensive metabolizer(HEM), CYP2C19*2/*2 *2/*3 PM. This study was approved by the Clinical Research Ethics Committee and implemented in full. There were 16 males and 9 females with an average age of 50.6 years (15-80) and a weight of 52.86 kg (31.7-73.9). CYP2C19 PM, HEM, EM are 40%, 24%, 36%, VRCZ, VNO and VNO/VRCZ are 2.69 mg/L(0.44-9.53), 2.92 mg/L(1.04-8.78), 0.84 mg/L(0.18-3.65). Comparison between polymorphic groups: VRCZ concentration in blood is intentionally different between VNO and EM-HEM, VNO/VRCZ EM-HEM, EM-PM is intentionally different between VNO and VRCZ EM-HEM, EM is intentionally different between VNO/VRCZ ratio and high value is indicated. In this paper, we discuss the relationship between VNO/VRCZ ratio and design method.