ボリコナゾールのＣＹＰ２Ｃ１９遺伝子多型解析に基づく至適投与量設計

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トリアゾール系深在性真菌症治療薬であるボリコナゾール(VRCZ)は, 主にcytochromeP450 (CYP) 2C19により不活性型のNオキシド体(VNO)へと代謝される. CYP2C19の遺伝子多型が薬物代謝能の個人差をもたらすと考えられている. 日本人では欧米人に比べCYP2C19のpoor metabolizer (PM)の割合が高い(15-20%)ため, VRCZは薬物血中濃度の個体差が大きい薬剤であるにもかかわらず, 患者個々に対して投与量を設定する方法は確立されておらず, 実際臨床の現場では有効血中濃度を到達するために, さじ加減で投与量の増減を行っている. そこで今回, VRCZおよびその代謝物であるVNOの血中濃度を測定し, さらに患者個々のCYP2C19遺伝子多型解析を行った.2013年7月から2015年3月までの間に鹿児島大学医学部・歯学部附属病院(当院)でVRCZが投与された25名の日本人患者を対象とした. 高速液体クロマトグラフィーを用いて投与開始3日目以降のトラフ値を測定し, 血中VRCZ濃度, 血中VNO濃度およびVRCZ濃度に対するVNO濃度比(VNO/VRCZ)についてCYP遺伝子群別に解析を行い, VRCZの代謝飽和性と非線形性に及ぼすCYP2C19遺伝子多型の影響を評価した. 多型は, CYP2C19*1/*1をextensive metabolizer(EM), CYP2C19*1/*2または*1/*3をheterozygous extensive metabolizer(HEM), CYP2C19*2/*2または*2/*3をPMとした. 本研究は臨床研究倫理審査委員会の承認を得たのちに実施した.対象患者は男性16名, 女性9名, 平均年齢50.6歳(15-80), 体重52.86kg (31.7-73.9)であった. CYP2C19のPM, HEM, EMの割合はそれぞれ40%, 24%, 36%であり, VRCZ, VNOおよびVNO/VRCZの中央値はそれぞれ2.69mg/L(0.44-9.53), 2.92mg/L(1.04-8.78), 0.84mg/L(0.18-3.65)であった. 多型群間比較ではVRCZの血中濃度に有意差は認められなかったが, VNOではEM-HEM間に, VNO/VRCZはEM-HEM, EM-PM間に有意差が認められ, EMではVNO/VRCZ比が高値を示すことが示唆された.本結果を基に母集団解析を行い, VNO/VRCZ比に基づいた投与設計法の確立に向けて更なる検討を進める.