ミコフェノール酸薬効バイオマーカーとしてのＩＭＰＤＨ活性と薬物動態の個人差の影響

IMPDH 活性和药代动力学个体差异对霉酚酸药效生物标志物的影响

• 批准号: 26927008
• 负责人: 藤山 信弘
• 金额: $ 0.38万
• 依托单位: Akita University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Scientists
• 财政年份: 2014
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2014-04-01 至 2015-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-26927008/
• 关键词: 腎移植; 抗HLA抗体; IMPDH活性

【背景・目的】ミコフェノール酸モフェチル(MMF)は、T&Bリンパ球などにおいてde novo経路律速酵素イノシン5'-モノホスフェート脱水素酵素(IMPDH)を選択的かつ可逆的に阻害することで、臓器移植後の拒絶抑制に大きな役割を果たしている。本研究では、生体腎移植患者における免疫抑制状態を表す血中抗HLA抗体発現に与える末梢血単核球(PBMC)IMPDH活性の影響を評価した。【方法】リンパ球感受性試験は、患者PBMCにコンカナバリンAまたはフィトヘマグルチニンを暴露させ、その細胞増殖に与えるMMF、MPA及びMPAGの影響をMTTアッセイにより評価した。またIMPDH活性は、PBMCライセートにIMP及び補酵素NAD^+を加え反応させ、産生されるキサントシン-5'-モノホスフェートをHPLCで分析した。【結果】血漿用採血からPBMCを分取し、MMF、MPA及びMPAGのリンパ球感受性試験を行った。その結果、抗原刺激によるリンパ球増殖はMMF及びMPA添加によって抑制されたが、MPAG添加による増殖抑制効果は見られなかった。また、患者26名からPBMCを分取しIMPDH活性を測定したところ、4.58±1.85 nmol/h/mg proteinであり、IMPDH活性には最大2.4倍の個人差がみられた。さらに、血中抗HLA抗体発現に対する影響を強化するためにIMPDH活性、レシピエント性別・年齢、透析期間、ABO適合/不適合、リツキシマブの使用、免疫学的リスクドナーの有無、2次移植、ドナー性別・年齢、HLAミスマッチ数、移植前リンパ球クロスマッチ試験、タクロリムス外来TDM平均値及びそのCV値を独立変数とした多変量解析を行った。その結果、2次移植であることとタクロリムス外来TDMCV値の高い患者群で移植抗HLA抗体発現が高い傾向がみられたが、IMPDH活性との関連は見られなかった。【考察】現時点ではIMPDH活性の測定症例数が少なく、抗HLA抗体発現との関連は見られなかったが、更なる追加検討が必要である。

Background and Objective: Reversible inhibition of the selection of IPDH by T&B receptor (MMF), T&B receptor (T & B receptor), and rejection inhibition of IPDH after transplantation. This study evaluated the effects of immunosuppression on the expression of anti-HLA antibodies and peripheral blood mononuclear cell (PBMC)IMPDH activity in renal transplant recipients. [Methods] The sensitivity test for CD3 + was conducted to evaluate the effects of CD3 +, CD4 +, CD5 +, CD6 +, CD8 +, CD8 +, CD9 +, CD8 +, CD9 +, CD10 +, CD11 +, CD10 +, CD12 +, CD10 +, CD11 +, CD12 +, CD12 +, CD13 +, CD12 +, CD12 +, CD13 +, CD13 +, CD14 +, CD12 +, CD14 +, CD1 IMPDH activity, PBMC activity, IMP and NAD^+ activity were analyzed by HPLC. [Results] The sensitivity test of PBMC, MMF, MPA and MPAG was performed. Results: Antigen stimulation, proliferation inhibition, MPA inhibition, MPAG inhibition The activity of IMPDH was measured in PBMC from 26 patients. The maximum difference of IMPDH activity was 2.4 fold. The effects of anti-HLA antibody development in the blood are enhanced by the number of independent changes in IMPDH activity, age, duration of dialysis, ABO suitability/unsuitability, use of anti-HLA antibodies, presence/absence of anti-HLA antibodies, pre-transplant anti-HLA antibodies, average anti-HLA antibodies, and CV values. The results showed that there was a high tendency for anti-HLA antibody development in patients with high TDMCV values after 2 transplants, and the relationship between IMPDH activity and HLA was reversed. [Investigation] At present, the number of cases measured for IMPDH activity is small, and the relationship between anti-HLA antibody development is not obvious. Additional investigation is necessary.