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MMFを代謝活性化するエステラーゼの解明とその遺伝子多型による副作用発現への影響

阐明代谢激活 MMF 的酯酶及其遗传多态性对副作用的影响

基本信息

批准号：
20926014
负责人：
藤山信弘
金额：
$ 0.38万
依托单位：
Akita University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Scientists
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

免疫抑制剤ミコフェノール酸モフェチル(MMF)はエステル化プロドラックであり、体内でesteraseによる代謝的活性化を受ける。MMFの副作用の発現には個体差が知られ、血中濃度との相関性が示唆されていることから、副作用の個体差にはMMF加水分解酵素の遺伝子多型との関連について検討を行った。まず(1)カルボキシルエステラーゼ(CES)のMMF加水分解における関与を検討し、さらに(2)秋田大学医学部附属病院における腎移植患者80名を対象にCES2の遺伝子多型解析を行い、MMFの副作用発現またはMMF体内動態の個体差との関連性を検討した。(1) MMF加水分解におけるCESの関与は、ヒト肝ミクロソーム(HLM)を酵素源として同加水分解に対するCES阻害剤の効果から評価した。HLMによる水解反応はDiisopropyfluorophosphate、Bis-p-nitorophenylphosphate、Phenylmethylsulfonylfluorideにより強く阻害された(1C50は各々0.092、20、85μM)。(2) 腎移植患者のCES2遺伝子多型(A4595G、C8721T、A-1548G)をPCR-RFLP法にて評価し、MMFの副作用である下痢発現との関連性を解析した。医師により下痢を診断されたのは対象の28.8%であるが、3種のCES2遺伝子多型とMMFによる下痢発現に関連性は認められなかった。またMPAの血中濃度プロファイル(Cmax、TmaxやAUC等)にもCES2遺伝子多型との関連は見出されなかった。以上より、MMF加水分解には肝ミクロソームに存在するCES分子種の関与が示唆され、さらにMMF服用の腎移植患者における体内動態の個体差にCES2遺伝子多型が関与しないことが示された。

Immunosuppressive agents (MMF) are active in the metabolism of esterases in vivo. Individual differences in the occurrence of MMF side effects, correlations between blood concentrations, and individual differences in MMF side effects, genetic polymorphisms of MMF hydrolytic enzymes, and correlations between MMF concentrations and blood concentrations are discussed. (1) To investigate the relationship between CES2 and MMF hydrolysis;(2) To investigate the relationship between CES2 gene polymorphism and MMF in vivo dynamics in 80 kidney transplant patients at Akita University School of Medicine. (1)The effect of CES inhibitor on MMF hydrolysis is evaluated by enzyme source and enzyme inhibitor (HLM). HLM is a strong inhibitor of hydrolysis reactions Diisopropyfluorophosphate, Bis-p-nitorophenylphosphate, Phenylmethylsulfonylfluoride (1C50 = 0.092, 20, 85μM, respectively). (2)CES2 gene polymorphism (A4595G, C8721T, A-1548G) in renal transplant patients was evaluated by PCR-RFLP, and the relationship between side effects of MMF and diarrhea was analyzed. 28.8% of the patients diagnosed by physicians were found to be related to MMF. The relationship between serum MPA concentrations (Cmax, Tmax, AUC, etc.) and CES2 gene polymorphism was found The above results indicate that the relationship between CES molecular species and the existence of CES2 gene polymorphism in MMF hydrolysis and in vivo dynamics in kidney transplant patients taking MMF.