MMFを代謝活性化するエステラーゼの解明とその遺伝子多型による副作用発現への影響

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免疫抑制剤ミコフェノール酸モフェチル(MMF)はエステル化プロドラックであり、体内でesteraseによる代謝的活性化を受ける。MMFの副作用の発現には個体差が知られ、血中濃度との相関性が示唆されていることから、副作用の個体差にはMMF加水分解酵素の遺伝子多型との関連について検討を行った。まず(1)カルボキシルエステラーゼ(CES)のMMF加水分解における関与を検討し、さらに(2)秋田大学医学部附属病院における腎移植患者80名を対象にCES2の遺伝子多型解析を行い、MMFの副作用発現またはMMF体内動態の個体差との関連性を検討した。(1) MMF加水分解におけるCESの関与は、ヒト肝ミクロソーム(HLM)を酵素源として同加水分解に対するCES阻害剤の効果から評価した。HLMによる水解反応はDiisopropyfluorophosphate、Bis-p-nitorophenylphosphate、Phenylmethylsulfonylfluorideにより強く阻害された(1C50は各々0.092、20、85μM)。(2) 腎移植患者のCES2遺伝子多型(A4595G、C8721T、A-1548G)をPCR-RFLP法にて評価し、MMFの副作用である下痢発現との関連性を解析した。医師により下痢を診断されたのは対象の28.8%であるが、3種のCES2遺伝子多型とMMFによる下痢発現に関連性は認められなかった。またMPAの血中濃度プロファイル(Cmax、TmaxやAUC等)にもCES2遺伝子多型との関連は見出されなかった。以上より、MMF加水分解には肝ミクロソームに存在するCES分子種の関与が示唆され、さらにMMF服用の腎移植患者における体内動態の個体差にCES2遺伝子多型が関与しないことが示された。