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細胞質CES活性の差異によるミコフェノール酸モフェチルのグルクロン酸抱合への影響

细胞质CES活性差异对吗替麦考酚酯葡萄糖醛酸化的影响

基本信息

批准号：
23926011
负责人：
藤山信弘
金额：
$ 0.51万
依托单位：
Akita University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Scientists
财政年份：
2011
资助国家：
日本
起止时间：
2011 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

ミコフェノール酸のエステル型プロドラッグであるミコフェノール酸モフェチル(MMF)は、ヒトCES(主にCES1)によって活性型に変換され、UDP-グルクロン酸転移酵素(UGT)により抱合された後、体外排泄される。本研究ではUGTによる抱合反応にCESが与える影響を明らかにすることを目的として検討した。はじめにCES監遺伝子多型によるMPAのグルクロン酸抱合体(MPAG)体内動態の個人差に対する影響を、秋田大学医学部附属病院にて施行された腎移植患者72名を評価した。その結果、CES1A1 wild type群に比べてCES1A1 variantを有する群においてMPAGの血中トラフ濃度は、有意に高値を示した(50.9±29.2vs,78.7±58.2)。この結果はCES1A1遺伝子の変異による発現変動が、それに引き続くUGTによる抱合反応に影響を与えていることを示唆する。CES1A1 variantはフランキング領域からエクソン1に群発する遺伝子多型ユニットで、CESIタンパクのN末端領域のアミノ酸配列に影響する可能性がある。この配列の変異によりCES1の発現局在が小胞体から細胞質に変化すると仮定して更に検討を行った。まずヒト肝ミクロソーム(HLM)を用いてMMF⇒MPA⇒MPAGとMPA⇒MPAGへの代謝反応を比較した。HLMにおけるMPAGへの代謝は、MMF添加群ではVmax(nmol/min/mg protein)及びKm(μM)がそれぞれ16.8及び353、MPA添加群ではそれぞれ155及び383であり、両者に差は見られなかった。これらの結果は、MMF⇒MPAの変換がMPA⇒MPAGに比べて100倍程度早い反応速度で進むため、後者が律速となって抱合された結果と考えられる。今後は、HLM-CESと細胞質-CESの機能を区別してMPAGへの代謝を比較するために、ヒト肝遊離細胞系による検討または新たな代謝実験系の構築とその検討が必要と考えられる。

The active form of the enzyme (MMF) is transformed into the UDP-linked enzyme (UGT) and excreted in vitro. This study discusses the impact of UGT on CES and its causes. 72 kidney transplant patients were evaluated for the effects of MPA on the individual dynamics of MPAG. The results showed that the CES1A1 wild type group was higher than that of CES1A1 variant group, and the MPAG serum concentration was significantly higher (50.9± 29.2vs, 78.7 ±58.2). The results show that the CES1A1 gene has different effects on the occurrence and development of UGT. The CES1A1 variant is likely to affect the acid alignment in the N-terminal domain of the CES1A1 variant. The changes in the alignment of CES1 are discussed in detail below: MPAG is the most important metabolic pathway in the world. The metabolism of MPAG in HLM, MMF and MPA is different from Vmax(nmol/min/mg protein) and Km(μM), which are 16.8 and 353 respectively. The result is that MPA is 100 times faster than MPAG, and the speed of reverse rotation is 100 times faster than MPAG. In the future, HLM-CES and cytoplasm-CES function differences, MPAG metabolism comparison, liver free cell line development, new metabolic system construction, and research are necessary.