TGF-βレセプターの発癌における役割

TGF-β受体在癌发生中的作用

• 批准号: 08770119
• 负责人: 秋山 好光
• 金额: $ 0.64万
• 依托单位: Tokyo Medical and Dental University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• 财政年份: 1996
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1996 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-08770119/
• 关键词: HNPCC; 大腸癌; 大腸腺腫内癌; TGF-βII型レセプター; RER; (A)_<10>領域

遺伝性非腺腫症性大腸癌(HNPCC)や、replication error(RER)が認められた一部の散発性腫瘍でTGF-β II型レセプター(RII)遺伝子内に存在するアデニン10個の繰り返し部位[(A)_<10>]の異常が高率に起こることが報告されてきた。しかし、RIIと発癌との関係は不明な点が多かった。そこで我々は大腸癌における発癌機構について解明するため、RERおよびRIIの異常を解析し、臨床病理学的諸性状との関連性について検討した。更に異常が認められた症例については代表的なDNAミスマッチ修復遺伝子(hMSH2とhMLH1)についての解析した。進行大腸癌69例を対象とし、5個のMicrosatellite markerを用いてRERの検出を行い、更にRIIの(A)_<10>部位およびhMSH2、hMLH1についてPCR-single strand conformation polymorphism(SSCP)法で異常の有無を解析した。RER(+)は22例(32%)、RII(A)_<10>異常は7例(10%)に認められた。RII異常はRER(+)症例でのみ検出され、Direct sequencingの結果、全て(A)9/10のheterozygous deletion であった。臨床病理学的にはRERは右側大腸癌に多い傾向が認められ(p<0.05)、かつRII異常は全例とも右側であった(p<0.05)。更にRII(+)のうち2例でhMSH2の異常が認められた。この結果より、RII異常は右側大腸癌の一部では特異的であり、その発癌機構はHNPCCと同様であることを明らかとした。一方、大腸癌の発癌機構には腺腫からの癌化の有無が論争となってきた。そこでHNPCC腺腫14例および散発生大腸腺腫内癌17例を対象として、RIIの(A)_<10>部位での異常の検出を行った。HNPCC腺腫では8例(57%)に異常が検出されたが大腸腺腫内癌での異常は認められなかった。しかし腺腫内癌全例について、RIIの全coding領域をSSCP解析した結果、一部の右側大腸腺腫内癌の腺腫と癌の両方でRIIのヘテロ接合性の消失を検出した。以上より、RIIは大腸癌発癌過程の腺腫発生の段階に関与している可能性が推測された。

据报道，在某些散发性肿瘤中，在具有复制误差（RER）的TGF-βII受体（RII）基因中存在的10个重复位点[（a）_ <10>]的异常[（a）_ <10>]以高速率发生。但是，关于RII与癌症之间关系的未知数很多。因此，为了阐明结肠癌的癌症机制，我们分析了RER和RII的异常，并检查了它们与各种临床病理学特性的关联。此外，分析了代表性DNA不匹配修复基因（HMSH2和HMLH1）的异常病例。在69例晚期结肠癌病例中，使用五个微卫星标记检测到RER，并使用PCR-Single链构型多态性（SSCP）方法分析了RII的（a）_ <10>位点的（a）_ <10>位点的存在或不存在。在22例（32％）中观察到RER（+），在7例（10％）中观察到RII（A）_ <10>异常。仅在RER（+）情况下检测到RII异常，并且由于直接测序，所有杂合缺失在（a）9/10上观察到所有杂合缺失。从临床病理学上讲，发现RER在右侧结肠癌中更为常见（p <0.05），并且RII异常在所有情况下（P <0.05）。此外，在两个RII（+）中观察到HMSH2异常。这些结果表明，在某些右侧结肠癌中，RII异常是特异的，并且其致癌机制与HNPCC相似。另一方面，腺瘤的存在已成为结肠癌癌症机制的争议。因此，在14例HNPCC腺瘤病例中，在RII的（a）_ <10>位点检测到异常，17例份后内rore虫内纳布雷氏症。在HNPCC腺瘤的8例（57％）中检测到异常，但在腺瘤内癌中未观察到异常。但是，在所有癌症内癌症的所有病例中，在某些右侧 - 阿布皮瘤癌的腺瘤和癌症中都检测到对RII的所有编码区域的SSCP分析。从以上，可以推测RII可能参与结肠癌致癌期间腺瘤发育阶段。

项目成果

Lu,S.-L.,et al.: "Loss or somatic mutations of hMSH2 occur in hereditary nonpolyposis colorectal cancers with hMSH2 germline mutations." Jpn.J.Cancer Res.87. 279-287 (1996)

Lu,S.-L.,et al.：“hMSH2 丢失或体细胞突变发生在具有 hMSH2 种系突变的遗传性非息肉病性结直肠癌中。”

Hori,H.,et al.: "Clonal heterogeneity in human esophageal squamous cell carcinomas by DNA analyses." Jpn.J.Cancer Res.87. 923-929 (1996)

Hori,H.,et al.：“通过 DNA 分析分析人食管鳞状细胞癌的克隆异质性。”

Akiyama,Y.,et al.: "Frequent microsatellite instabilities and analyses of the related genes in familial gastric cancers." Jpn.J.Cancer Res.87. 595-601 (1996)

Akiyama,Y.,et al.：“家族性胃癌中常见的微卫星不稳定性和相关基因的分析。”

Akiyama,Y.,et al.: "Transforming growth factor-β type II receptor gene mutations in adenomas form hereditary nonpolyposis colorectal cancer patients." Gastroenterlogy. 112. 33-39 (1997)

Akiyama, Y., et al.：“遗传性非息肉病性结直肠癌患者的腺瘤中转化生长因子-β 受体基因突变。”112. 33-39 (1997)

Akiyama,Y.,et al.: "Mutations of the transforming growth factor-β type II receptor gene are strongly related to sporadic proximal colon cancers with microsatellite instability." Cancer. 78. 2478-2484 (1996)

Akiyama, Y., et al.：“转化生长因子-β II 型受体基因的突变与具有微卫星不稳定性的散发性近端结肠癌密切相关。”Cancer 78. 2478-2484 (1996)