B細胞シグナル伝達とブルトン型チロシンキナーゼ

B 细胞信号传导和布鲁顿酪氨酸激酶

• 批准号: 08770229
• 负责人: 植原 昭治
• 金额: $ 0.7万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• 财政年份: 1996
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1996 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-08770229/
• 关键词: 免疫不全; チロシンキナーゼ; トランスジェニツクマウス

マウス伴性劣性免疫不全症(XID)はB細胞数の軽度の減少と様々なB細胞機能異常を示す先天性免疫不全症である。XIDマウスにはプルトン型チロシンキナーゼ(Btk)の構造遺伝子に一アミノ酸変異が存在することから、BtkがXIDマウスの病因遺伝子であることが明らかにされている。しかし、XIDがなぜBtkの一アミノ酸の置換で惹起されるのかは不明である。そこで、本研究ではB細胞シグナル伝達系におけBtkの役割を解明し、XIDマウスの免疫異常の是正法を開発する目的で、(1)抗Btk抗体による野生型及びXID型Btkと会合分子の検索、(2)野生型及びXID型Btkトランスジェニツクマウス(Btk-Tg)の作製、を行い以下の結果を得た。(1)免疫沈降可能なウサギ抗Btkを作製できた。IL-5刺激前後の早期B細胞株Y16やXIDマウス由来初期B細胞株の可溶化物を用いて、免疫沈降法により野生型及びXID型Btkと特異的に共沈降する蛋白の探索を進めているが、これまでのところ検出出来ていない。(2)野生型3系統、XID型7系統のトランスジェニックマウスの作製に成功した。これらのマウスは脾臓及び骨髄でBtkの発現が亢進しており、通常発現を認めない胸腺でもBtkの発現が認められた。現在までに野生型Btk-TgマウスのB細胞に機能的な異常は認めていない。しかし血清中IgGl、IgG2a値が低いことから、抗体産生を制御するT細胞側に異常がある可能性が考えられる。また、野生型Btkの導入によりXIDマウスの免疫不全を是正することを目的として、野生型Btk-Tg/XIDマウスを作製したが、このマウスでの免疫不全の回復は不完全であった。XIDマウスで内因性に発現している変異Btkが導入した野生型Btkと競合している可能性があるので、現在Btk遺伝子欠損マウスへの野生型Btkトランスジーンの導入を進めている。

Youdaoplaceholder0 accompanied by poor immunodeficiency (XID) ウス B cell count <s:1> 軽 degree <e:1> reduction と sample 々な abnormal B cell function を indicates す congenital immunodeficiency である. XID マ ウ ス に は プ ル ト ン type チ ロ シ ン キ ナ ー ゼ (Btk) の tectonic heritage 伝 son に a ア ミ ノ acid variations exist different が す る こ と か ら, Btk が XID マ ウ ス の causes heritage 伝 son で あ る こ と が Ming ら か に さ れ て い る. <s:1> がなぜ, XIDがなぜ, Btk <s:1> - ア, ノ, acid <s:1> displacement で causes される, ノ, unknown である. そ こ で, this study で は B cells シ グ ナ ル 伝 da system に お け Btk cut を の service interpret し, XID マ ウ ス の immune abnormalities の is executed を open 発 す で る purpose, (1) resistance to Btk antibody に よ る wild type and び XID type Btk meet と molecular の 検 line, (2) the wild type and び XID type Btk ト ラ ン ス ジ ェ ニ ツ ク マ ウ ス (Bt) k-Tg) <s:1> make a production, を line を the following <s:1> result を we get た. (1) Immune degradation may なウサギ resist the action of Btkを at で た た. IL - 5 の early B cell lines before and after the stimulus Y16 や XID マ ウ ス origin early B cell lines の solubilization を content with い て, immune sink に よ り wild type and び XID type Btk と specific に total sink す る protein の explore を into め て い る が, こ れ ま で の と こ ろ 検 out out て い な い. (2) The wild type 3 system and the XID type 7 system were successfully developed に and <s:1> た. こ れ ら の マ ウ ス は splenic and び bone marrow で Btk の 発 now が hyperthyroidism し て お り, usually 発 now を め な い thymus で も Btk の 発 が now recognize め ら れ た. Now までに wild-type Btk-Tg ウス ウス <s:1> <s:1> the な abnormality of the に function of B cells ウス is recognized めて な な な. し か し IgGl, in serum IgG2a numerical が low い こ と か ら, antibody generation を suppression す る T cell abnormal side に が あ る possibility が exam え ら れ る. ま た, wild type Btk の import に よ り XID マ ウ ス の immune is is を す る こ と を purpose と し て, wild type Btk - Tg/XID マ ウ ス を cropping し た が, こ の マ ウ ス で の immune insufficiency の reply は incomplete で あ っ た. XID マ ウ ス で endogenous に 発 now し て い る - different Btk が import し た wild-type Btk と co-opetition し て い る possibility が あ る の で now, traces of Btk 伝 son owe loss マ ウ ス へ の wild-type Btk ト ラ ン ス ジ ー ン の import を into め て い る.

项目成果

F.Numata et al.: "The xid mutation plays an important role in delayed development of murine acquired immunodeficiency syndrome." International Immunology. 9. 139-146 (1997)

F.Numata 等人：“xid 突变在小鼠获得性免疫缺陷综合征的延迟发展中发挥着重要作用。”

Y.Kobayashi et al.: "Hemophagocytosis as a para-necplastic syndrome in NK cell leukemia." International Journal of Hematology. 64. 135-142 (1996)

Y.Kobayashi 等人：“噬血作用是 NK 细胞白血病的一种副肿瘤综合征。”