小児期成長障害におけるインスリン様成長因子結合蛋白の病態の解明と治療への応用検討

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生後の血中IGFBP-3濃度は、生後日齢とともに減少し、生後30日目では最低となる。生直後の血中濃度は生下時体重と正の相関関係を認めたが、生後の低下と栄養方法・体重減少とは明らかな関係は認めなかった。早期産児においては在胎週数にしたがって上昇する傾向があり、妊娠後期の胎児発育に及ぼすIGFBP-3の生理的役割を示唆するものであろうと考えられる。新生児期の血中IGFBP-3はEIAによる測定値のみではなく、^<125>I-IGFBP-3を使用したIGF結合能においても低下していることが明らかであった。蛋白分解酵素に基づく fragment の増加は認められなかった。小児期の成長障害の原因疾患の一つであるビタミンD抵抗性クル病のモデルである低リンマウスにおいて、血中のIGFBP-3の結合能が低下していることを確認し、報告したが、本研究において作成したマウスのIGFBP-3に対する抗体を用いた検討によれば40-45kDのIGF結合能を有する分画の濃度の減少が明らかになり、さらに分解産物である30kDの fragment の濃度の増加が認められた。本疾患においてはX染色体上の蛋白分解酵素の活性調節を担うエンドペプチターゼ類似の遺伝子の異常が報告され、同疾患における成長障害に蛋白分解酵素の関与が推察された。さらに、骨芽細胞系細胞を用いた検討において、IGF-I/IGFBP-3複合体はIGF-Iと同様に細胞増殖に促進的に作用したが、複合体の作用は細胞増殖早期に顕著に認められ、複合体投与による効果はIGF-I単独よりより低濃度から有意に認められた。さらに、IGFBP-3の細胞表面に対する特異的な結合が証明され、この特異的結合は増殖早期に著明で細胞増殖とともに激減した。IGFBP-3はIGF-Iの細胞表面への結合を増加させることにより、細胞増殖早期において、IGF-Iの作用に促進的に作用することが示唆された。