新規ROR-Cリガンドによる痛覚反応アロディニア誘導に関与する分子のクローニング

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我々は、オビオイド受容体μ、κ、δの類縁体であるROR-C受容体の内因性リガンドとして、ウシ脳より、17個のアミノ酸からなるペプチドの単離、同定に成功した。本ペプチド(ROR-Cリガンド;ノシセプチン;オーファニンFQ、以下ノシセプチンを用いる)が、オビオイドペプチドと相同性を有しているが、興味深いことに、鎮痛作用のあるオピオイドペプチド対照的に、痛覚過敏反応であるアロディニアを長期に誘導することを明らかにした(Okuda-Ashitaka,E.et al.Mol.Branin.Res.43,96-104,1996)。さらに、ウシノシセプチン前駆体のノシセプチンの上流に存在する17個のペプチドが、ノシセプチンやプロスタグランディンE_2によるアロディニアおよび痛覚過敏反応を抑制することを見いだしノシスタチンと名付けた。ノシスタチシの痛覚反応の抑制活性は、ヒト、ラット、マウスのノシスタチンにおいても認められ、種開で保存されているC末端の6つのペプチドのみで活性が保持されている。また、ウシ脳よりペプチドを単離、同定し、さらに、ノシスタチンに対ずる抗体を前投与するとノシセブチンによるアロディニア誘導の閾値を減少させたことにより、内因性のノシスタチン存在および痛覚反応への関与が明らかとなった。さらに、ノシスタチンは、ノシセプチン受容体には、結合しなかったが、脳、脊髄の膜画分において結合能が見られた。(Okuda-Ashitaka,E.et al.Nature 392,286-289,1998)。また,ノシスタチンは炎症性痛覚反応モデルであるホルマリン試験においても抑制効果を示した。さらに、ラット脳スライスにおいてノシセブチンのグルタミン酸の遊離の抑制効果を阻害した。以上の結果により、ノシスタチンは、ノシセプチンと同じ前駆体より切り出される新しい生理活性ペプチドであり、痛みの伝達をはじめ中枢神経系において多彩な作用を示すことが明らかとなった。