神経可塑性に伴うNMDA受容体複合体の再編成と活性化に関与する機能分子の探索

寻找参与神经可塑性相关 NMDA 受体复合物重组和激活的功能分子

• 批准号: 18022040
• 负责人: 伊藤 誠二
• 金额: $ 5.38万
• 依托单位: Kansai Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18022040/
• 关键词: NMDA受容体; 神経因性疼痛; PSD; PACAP; プロテオミクス; トランスロケーション; nNOS(一酸化窒素合成酵素); ノックインマウス; nNOS; 脊髄摘出標本; ノシセプチン(N; OFQ)

本研究では神経因性疼痛モデル-脊髄における神経可塑性のモデル-を作製し、神経因性疼痛における脊髄後角における神経型一酸化窒素合成酵素(nNOS)の活性化機構、NMDA受容体複合体を中心にシナプス後肥厚(PSD)を構成するタンパクをプロテオミクス解析し、神経因性疼痛に伴う可塑性変化に関与する生体分子群を探索しそれらの機能を解明することを目的とする。これまで、末梢神経においてプロテオミクス解析を行い、末梢神経に特異的に発現するCRMP-2を高解像度2次元電気泳動で同定し、periCRMP-2と名づけた。また、さまざまなノックアウトマウスに神経因性疼痛モデルを作製し、神経因性疼痛の発症・維持にGluRε2サブユニットの1472番目のTyr残基(Y1472)のリン酸化とnNOSの活性化による一酸化窒素(NO)産生が必須であることを明らかにしてきた。さらに、NOの順行性・逆行性メディエーターが脊髄における神経可塑性に重要な役割をすることを示してきた。今年度はPACAP(pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide)によるnNOSのPSDへのトランスケーションにNMDA受容体の活性化が必要であること、nNOSのN末端のPDZドメインでトランスロケーションに関与する部位β-fingerを同定した。NOの作用点としてグアニル酸シクラーゼ依存性プロテインキナーゼGの活性化以外に、炎症性疼痛に伴ってタンパクがS-ニトロシル化されることを明らかにした。現在、S-ニトロシル化が神経伝達物質の遊離にどのように関与するか検討している。プロテオミクス解析を行うために、野生型マウスとGluRε2サブユニットY1472Fのノックインマウスにさまざまな神経因性疼痛モデルを作製し、神経因性疼痛が発生あるいは減少することを確認した。現在、このノックインマウスのリン酸化の神経因性疼痛への関与と下流の機能分子の探索と同定を詳細に検討している。

In this study, we investigated the mechanism of neuroplasticity in neuropathic pain, the activation of neurotransmitter synthase (nNOS) in neuropathic pain, and the structure of NMDA receptor complex (PSD). Neuropathic pain is associated with plasticity, and the molecular population is explored and its function is clarified. CRMP-2 is a high-resolution 2D electrophoresis system. The activation of GluRε2 and Tyr residue (Y1472) in the 1472-position of the neuropathic pain gene is essential for the production of nitric oxide (NO). The anterograde and retrograde properties of NO are shown in the following table. This year, PACAP(photonic adenylate cyclase-activating polypeptide) is essential for the activation of NMDA receptors in the PSD pathway of nNOS, and the PDZ pathway of the N-terminal of nNOS is identical to the β-finger pathway. NO's point of action is not only dependent on NO'S activation, but also inflammatory pain. Now, S-C-R-R-R It is confirmed that the expression of neurogenic pain is reduced in the wild type and in the wild type. The relationship between neuropathic pain and downstream functional molecules is discussed in detail.

项目成果

Nitric oxide is involved in activation of neuronal nitric oxide synthase as a retrograde messenger in the spinal cord

一氧化氮参与神经元一氧化氮合酶的激活，作为脊髓中的逆行信使

• 发表时间: 2007
• 作者: Ito;S.;他7名
• 通讯作者: 他7名

A synthetic kainoid,(2S, 3R, 4R)-3-carboxymethyl-4-(phenylthio)pyrrolidine-2-carboxylic acid(PSPA-1)serves as a novel analgesic for neuro pathic pain

一种合成的类胡萝卜素，(2S，3R，4R)-3-羧甲基-4-(苯硫基)吡咯烷-2-羧酸(PSPA-1)作为神经病理性疼痛的新型镇痛剂

• 发表时间: 2007
• 期刊: Eur. J. Pharmacol. 575
• 作者: Soen;M.;他7名
• 通讯作者: 他7名

Ovo12/Movo, a homologue of Drosophila ovo, is required for angiogenesis, heart formation and placental development in mise

Ovo12/Movo 是果蝇卵的同源物，是小鼠血管生成、心脏形成和胎盘发育所必需的

• 发表时间: 2007
• 期刊: Genes Cells 12
• 作者: Unezaki;S.;他4名
• 通讯作者: 他4名

神経因性疼痛を抑制するピロリジン類縁体及びその製造方法

抑制神经性疼痛的吡咯烷类似物及其制备方法

• 发表时间: 2007

Signal pathways coupled to activation of neuronal nitric oxide synthase in the spinal cord by nociceptin/orphanin FQ

• DOI: 10.1016/j.neuropharm.2007.01.013
• 发表时间: 2007-04
• 期刊: Neuropharmacology
• 影响因子: 4.7
• 作者: Li Xu;E. Okuda‐Ashitaka;S. Matsumura;T. Mabuchi;Shindo Okamoto;K. Sakimura;M. Mishina;S. Ito