心筋細胞における癌抑制遺伝子の機能解明に関する研究-細胞周期と分化のネットワーク機構の解析-

心肌细胞抑癌基因功能研究-细胞周期与分化的网络机制分析-

• 批准号: 09770484
• 负责人: 森下 竜一
• 金额: $ 1.86万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• 财政年份: 1997
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1997 至 1998
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-09770484/
• 关键词: p53; Rb; がん抑制遺伝子; アポトーシス; 心筋; VEGF; 動脈硬化; 細胞周期; アンチセンス

ヒト大動脈由来血管平滑筋細胞におけるがん抑制遺伝子Rb及びp53の機能解析の結果、p53及びRbが細胞周期を負に調節していることが明らかになった。また、Rbの機能喪失による細胞周期進展時にはp53の存在によりアポトーシスが引き起こされるため、細胞数の増加を認めなかった。このp53によるアポトーシス誘導は、bc1-2ではなく、baxによるものであることも明らかにした。更に、ラット頸動脈へのp53アンチセンス導入により新生内膜形成を認め、生体内でもp53の異常が動脈硬化形成に関係していることも明らかになった。興味深いことに、血管新生因子VEGFの発現誘導もp53アンチセンス導入時に認め、p53が細胞周期進展による細胞増殖と血管新生を繋ぐ重要な因子であることも明らかになった。更に、心筋細胞では癌抑制遺伝子であるp53及びRb遺伝子の存在や機能が不明であるので、まず培養心筋細胞を用いてこれら癌抑制遺伝子群が存在しうるかを検討した。その結果、p53はラット成熟個体において非常に高いレベルで発現していること、Rbの発現量は平滑筋細胞に比べ少ないことなどを見いだした。更に、ラット心臓へp53に対するアンチセンスオリゴを投与した結果、1)心筋細胞のDNA合成の増加が見られること、しかし、2)心筋細胞の分裂は見られず、p53の減少だけでは心筋細胞の再生には不十分であること、が明らかになった。これらの結果は血管平滑筋とは異なっており、心筋細胞独自の細胞周期調節機構が存在する可能性が考えられた。現在更に心筋細胞の細胞周期抑制を検討している。

ヒ ト artery origin of vascular smooth muscle cell に お け る が ん inhibit heritage 伝 Rb and び p53 の functional analytic の results, p53 and び Rb が negative に regulating cell cycle を し て い る こ と が Ming ら か に な っ た. ま た, loss of function of Rb の に よ る cell cycle progression when に は p53 の is に よ り ア ポ ト ー シ ス が lead き up こ さ れ る た め, cell Numbers is の raised を recognize め な か っ た. こ の p53 に よ る ア ポ ト ー シ ス induced は, bc1-2 で は な く, bax に よ る も の で あ る こ と も Ming ら か に し た. More に, ラ ッ ト carotid へ の p53 ア ン チ セ ン ス import に よ り neointimal formation を confess め, born in vivo で も p53 の abnormal が atherosclerosis formation に masato is し て い る こ と も Ming ら か に な っ た. Takes deep い こ と に, angiogenic factor VEGF の 発 now induced も p53 ア ン チ セ ン ス import に confess め, p53 が cell cycle progression に よ る cells raised colonization と angiogenesis を 繋 ぐ important factor な で あ る こ と も Ming ら か に な っ た. More に, heart muscle cells で は cancer inhibition of heritage 伝 son で あ る p53 and び Rb survived 伝 son の exist や function が unknown で あ る の で, ま ず を culture heart muscle cells with い て こ れ ら cancer inhibition of heritage 伝 subgroup が exist し う る か を beg し 検 た. そ の results, p53 は ラ ッ ト mature individual に お い て very high に い レ ベ ル で 発 now し て い る こ と, Rb の 発 now fewer than べ は smooth muscle cells に な い こ と な ど を see い だ し た. More に, ラ ッ ト heart viscera へ p53 に す seaborne る ア ン チ セ ン ス オ リ ゴ を cast with し た results, 1) heart muscle cells の DNA synthesis の raised plus が see ら れ る こ と, し か し, and 2) heart muscle cells split の は ら れ ず, p53 の reduce だ け で は の heart muscle cells regeneration に は not quite で あ る こ と, が Ming ら か に な っ た. Results こ れ ら の は vascular smooth muscle と は different な っ て お り, heart muscle cells alone の cell cycle regulators が exist す る possibility が exam え ら れ た. Now we are more focused on に cardiac muscle cells <s:1> cell cycle inhibition を検 to discuss て て る る.

项目成果

Aoki M: "Survival of grafts of genetically modified cardiac myccytes transfected with FITC-labele oligodeoxynucleotides and β-galactosidase gene in non-infarcted area,but not myocardial infarcted area." Gene Therapy. 4. 120-127 (1997)

Aoki M：“用 FITC 标记的寡脱氧核苷酸和 β-半乳糖苷酶基因转染的转基因心肌细胞移植物在非梗塞区域而非心肌梗塞区域的存活率。” 4. 120-127 (1997)。

Bai HZ: "Inhibition of intimal hyperplasia after vein grafting by in vivo transfer of human senescent cell-derived inhibitor-1 gene." Gene Therapy. (in press).

Bai HZ：“通过体内转移人衰老细胞衍生的inhibitor-1基因来抑制静脉移植后的内膜增生。”

Morishita R: "Angiotensin II receptor blockade:physiological and clinical implications" Kluwer Academic Publishers (in press),

Morishita R：“血管紧张素 II 受体阻断：生理学和临床意义”Kluwer 学术出版社（正在出版），

Matsushita H,Morishita R,: "Inhibition of growth of human vascular smooth muscle cells by overexpression of p21 genethrough indoction of apoptpsis." b Hypertension. 31. 493-498 (1998)

Matsushita H，Morishita R，：“通过诱导凋亡来过度表达 p21 基因，抑制人血管平滑肌细胞的生长。”

Morishita R,Higaki J,: "Application of transcription factor "decoy" strategy as means of gene therapy and study of gene expression in cardiovacular disease." Circulation Research. 82. 1023-1028 (1998)

Morishita R，Higaki J，：“转录因子“诱饵”策略作为基因治疗手段的应用以及心血管疾病基因表达的研究。”