HDL受容体SR-BI結合蛋白質の生理機能の解析

HDL受体SR-BI结合蛋白的生理功能分析

• 批准号: 12032204
• 负责人: 新井 洋由
• 金额: $ 1.15万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12032204/
• 关键词: SR-BI; 結合蛋白質; PDZドメイン; アデノウィルス; コレステロール

SR-BIはHDL受容体として生理的に機能していることが明らかになった唯一の受容体である。SR-BIはHDLが結合するとHDL中のコレステロールエステル(CE)のみを選択的に細胞内に取り込むが、形質膜の内側に取り込まれたCEが如何にして更に細胞内へと輸送・代謝されるか、その分子機構については殆ど解明されていない。我々はSR-BIのC末端細胞質ドメインに結合する蛋白質を初めて同定することに成功し、CLAMPと命名した。CLAMPはPDZドメインを分子内に4個持ち、最もN末側のPDZドメイン(PDZ1)を介してSR-BIと結合することにより、SR-BI蛋白質の発現レベルを上昇させるとともに、受容体を介して細胞内に取り込まれたCEの代謝・輸送経路を調節している可能性が細胞レベルの解析から示唆された。また、PDZ3及びPDZ4を欠失した変異型CLAMP遺伝子をアデノウィルスベクターに組み込み、SR-BI及びCLAMPの両発現細胞に感染させたところ、両者の結合が抑制されることがわかった。そこで変異型CLAMP蛋白質をマウス肝臓に過剰発現させたところ、SR-BIの発現量が減少し、血清HDLコレステロールレベルが有意に上昇していることがわかった。このことから、CLAMPは個体レベルにおいてもSR-BIを介するHDLからのCE取り込みに重要な役割を果たしていることが示され、血清HDLコレステロールレベルを調節する新しい分子機構の存在が明らかとなった。

SR-BI is the only receptor for HDL. SR-BI binds to HDL, and the molecular mechanisms involved in the selection of HDL-CE are discussed. We named it CLAMP after SR-BI and its C-terminal cytoplasmic binding protein. CLAMP contains four PDZ-binding sites in the molecule, PDZ-binding sites at the end of PDZ1 (PDZ1), SR-BI protein expression sites at the end of PDZ1, and receptor sites at the end of PDZ1. PDZ3 and PDZ4 are missing, and the expression of CLAMP genes is inhibited by the combination of these genes. In addition, the expression of SR-BI decreased, and the expression of serum HDL increased intentionally. The presence of new molecular mechanisms in the regulation of serum HDL levels and CE levels is evident in this study.

项目成果

Ikemoto,M.,Furuchi,T.,Arai,H.,and Inoue,K.: "Dual pathways for the secretion of lysosomal cholesterol into a medium from cultured macrophages"J.Biochem. 128. 251-259 (2000)

Ikemoto,M.、Furuchi,T.、Arai,H. 和 Inoue,K.：“从培养的巨噬细胞将溶酶体胆固醇分泌到培养基中的双重途径”J.Biochem。

Aikawa,K.,Sato,Y.,Furuchi,T.,Ikemoto,M.,Fujimoto,Y.,Arai,H.,and Inoue,K.: "Inhibition of cholesterol ester formation in macrophages by azole antimycotics"Biochem.Pharmacol.. 58. 447-453 (1999)

Aikawa, K.、Sato, Y.、Furuchi, T.、Ikemoto, M.、Fujimoto, Y.、Arai, H. 和 Inoue, K.：“唑类抗真菌药抑制巨噬细胞中胆固醇酯的形成”Biochem。

池本守,新井洋由: "HDL受容体ファミリー"日本臨床 2001年増刊「高脂血症」. (2001)

Mamoru Ikemoto、Hiroyuki Arai：“HDL 受体家族”日本临床 2001 年特别版“高脂血症”(2001)。

Ikemoto,M.,Arai,H.,Feng,D.,Tanaka,K.,Aoki,J.,Dohmae,N.,Takio,K.,Adachi,H.,Tsujimoto,M.and Inoue.K.: "Identification of a PDZ domain-containing protein that interacts with the HDL receptor SR-BI"Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.. 97. 6538-6543 (2000)

Ikemoto,M.、Arai,H.、Feng,D.、Tanaka,K.、Aoki,J.、Dohmae,N.、Takio,K.、Adachi,H.、Tsujimoto,M. 和 Inoue.K.：

Ohgami,N.,Nagai,R.,Ikemoto,M.,Arai,H.,Kuniyasu,A.,Horiuchi,S.,and Nakayama,H.: "CD36, a member of the class B scavenger receptor family, as a receptor for advanced glycation end products"J Biol Chem.. 276. 3195-3202 (2000)

Ohgami,N.、Nagai,R.、Ikemoto,M.、Arai,H.、Kuniyasu,A.、Horiuchi,S. 和 Nakayama,H.：“CD36 是 B 类清道夫受体家族的成员，