セリンプロテアーゼ阻害剤による海馬神経細胞保護効果の検討

丝氨酸蛋白酶抑制剂对海马神经元保护作用的检测

基本信息

批准号：
11770114
负责人：
原明
金额：
$ 1.47万
依托单位：
Gifu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
财政年份：
1999
资助国家：
日本
起止时间：
1999 至 2000
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-11770114/
关键词：
脳虚血海馬 CAI delayed neuronal death アポトーシススナネズミ TPCK 2DG

项目摘要

心停止などの短時間脳虚血のあとに一時的に回復をみた患者の脳では、しばしば海馬CA1領域の錐体細胞の崩壊をきたす。この現象はスナネズミ両側頚動脈閉塞による一過性前脳虚血モデルにより再現され、海馬CA1領域に、数分間の前脳虚血後約72時間より錐体細胞死をきたしdelayed neuronal death(DND)と呼ばれている。我々はこれまでDNDがアポトーシスによることを明らかにし(Brain Res 806:274-277,1998)、低体温(Neurol Res 17:461-464,1995)あるいは薬剤によるDNDの抑制効果について、これまでのわれわれのスナネズミ一過性脳虚血モデルにおける海馬CA1領域の遅発性神経細胞死の研究をもとに、当大学薬理学教室の協力を得て、アポトーシス抑制物質、蛋白質分解酵素阻害剤(N-tosyl-L-phenylalanyl chloromethyl ketone;TPCK)の投与量、投与条件を模索しながら、スナネズミ一過性脳虚血モデルにおいて、遅発性神経細胞死をTPCKにより防御することの有効性を証明した(J Cereb Blood Flow Metab 18:819-823,1998)。今年度の研究実績としてさらにブドウ糖代謝阻害剤である2-deoxy-D-glucose投与によるDNDの抑制(Life Sci.64,193-198,1999)。および高体温による抑制効果の阻害作用を検討した(Brain Res 840:167-170,1999)。さらに最近、DNDがアポトーシスであることに対する反対意見が出てきているため、DNDがアポトーシスであることを神経線維内を移動する断片化DNAを証明することによりこれを明かとした(Brain Res Prot 4,140-146,1999,Stroke 31:231-239,2000)。遅発性神経細胞死の成因を解明することは、老人性痴呆の原因の解明にもつながると考えられ、最近の我々の研究も含めて明かとなった遅発性神経細胞死の本質すなわちアポトーシスをコントロールすることにより、老人性痴呆の防御の手がかりともなりうると考えられる。

在短脑缺血（例如心脏骤停）后暂时康复的患者的大脑中，海马CA1区域的锥体细胞经常塌陷。这种现象是由瞬时前脑缺血模型在海马CA1区域的双侧颈动脉闭塞引起的模型，在前脑缺血几分钟后约72小时，被称为延迟神经元死亡（DND）。 We have previously revealed that DND is caused by apoptosis (Brain Res 806:274-277,1998), and have demonstrated the effectiveness of DND inhibiting hypothermia (Neurol Res 17:461-464,1995) or drugs, based on the previous studies of late neuronal cell death in the hippocampal CA1 region in our gerbil transient ischemia model, and with the cooperation在我们大学的药理学系中，我们已经研究了凋亡抑制剂和蛋白酶抑制剂（N-甲基-l-苯基苯基丙烷基氯甲基酮酮； TPCK）的剂量和疾病，并证明了在Gerbil瞬时触觉中使用TPCK来保护神经元细胞死亡的有效性18：819-823,1998）。今年的研究结果还包括通过施用2-脱氧-D-葡萄糖，一种葡萄糖代谢抑制剂来抑制DND（生命科学抑制剂（Life Sci.64，193-198，1999）。并研究了热疗的抑制作用（Brain Res 840：167-170，1999）。此外，最近对DND的凋亡发生了越来越多的反对意见，这通过证明了在神经纤维内迁移的零散的DNA揭示了这一点（Brain Res Prot 4,140-146,1999，Stroke 31：231：231-239,2000）。人们认为，阐明神经元死亡的原因也将导致阐明老年痴呆症的原因，并通过控制晚期神经元死亡的本质，这在我们最近的研究中已经揭示了，也就是说，这是凋亡，这也可能是对老年痴呆症的防御的线索。