アポトーシス抑制物質投与による海馬遅発性神経細胞死の防御

通过施用凋亡抑制剂预防海马神经元细胞延迟死亡

基本信息

批准号：
09770141
负责人：
原明
金额：
$ 1.22万
依托单位：
Gifu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
财政年份：
1997
资助国家：
日本
起止时间：
1997 至 1998
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-09770141/
关键词：
Delayed Neuronal Death Gerbil CA1 アポトーシス TPCK Bax Bcl-2 一過性脳虚血遅発性神経細胞死海馬小脳

项目摘要

一過性脳虚血の後、ある一定時間を経過したのち神経細胞死をきたすことが知られており、特に海馬、中でもCA1と名づけられた領域において、この現象が顕著に観察され、遅発性神経細胞死と呼ばれている。近年、様々な疾患、病態におけるアポトーシスの関与が明かにされつつあるが、特に最近ではアポトーシスを促進する働きのある蛋白Bax及びアポトーシスを抑制する働きのあるBcl-2の検索がアポトーシスを理解する上で重要視されている。これら蛋白の遅発性神経細胞死における発現は、すでに昨年度の研究実績として報告した。さらに最近、かなり特異的にアポトーシスを抑制するある種の蛋白質分解酵素阻害剤が報告されており、これまでのわれわれのスナネズミ一過性脳虚血モデルにおける海馬CA1領域の遅発性神経細胞死の研究をもとに、当大学薬理学教室の協力を得て、アポトーシス抑制物質、蛋白質分解酵素阻害剤(N-tosyl-L-phenylalanyl chloromethyl ketone;TPCK)の投与量、投与条件を模索しながら、スナネズミー過性脳虚血モデルにおいて、遅発性神経細胞死をTPCKにより防御することの有効性を平成10年度研究実績として証明した。このTPCKによる遅発性神経細胞死の抑制は、虚血操作のあとにおける投与においても有効であったため、今後はヒト脳虚血に対する保護効果を期待できると考えている。遅発性神経細胞死の成因を解明することは、老人性痴呆の原因の解明にもつながると考えられ、最近の我々の研究も含めて明かとなった遅発性神経細胞死の本質すなわちアポトーシスをコントロールすることにより、老人性痴呆の防御の手がかりともなりうると考えられる。

众所周知，它会在短暂性缺血后一段时间后引起神经元细胞死亡，并且这种现象在海马中尤其明显，尤其是在名为CA1的区域，被称为晚期神经元细胞死亡。近年来，已经揭示了凋亡参与各种疾病和病理学，但尤其是寻找Bax（一种促进凋亡的蛋白质，抑制凋亡的BCL-2）在理解凋亡方面尤为重要。这些蛋白质在晚期神经元细胞死亡中的表达已经报道是去年的研究结果。 Furthermore, some protease inhibitors that suppress apoptosis have been reported in a rather specific way, and with the cooperation of our pharmacology department, we have demonstrated the effectiveness of protecting late neuronal cell death with TPCK in a gerbil hypertension model using TPCK, while exploring the dosage and conditions of the apoptosis inhibitor, a protease inhibitor (N-tosyl-L-phenylalanyl氯甲基酮;缺血性操纵后，TPCK对晚期神经元细胞死亡的抑制是有效的，我们认为可以预期它将在未来对人脑缺血产生保护作用。人们认为，阐明神经元死亡的原因也将导致阐明老年痴呆症的原因，并通过控制晚期神经元死亡的本质，这在我们最近的研究中已经揭示了，也就是说，这是凋亡，这也可能是对老年痴呆症的防御的线索。