水・NaCl代謝調節因子ウログアニリンの機能解析と病能生理学的意義の解明

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腸管と腎のNaCl代謝を結ぶ生理活性物質の存在が以前から推測されていたが、この腸管性ナトリウム利尿因子の1つの候補として、uroguanylinが1995年にラットの腸管から発見された。uroguanylinは15アミノ酸よりなる酸性ペプチドで、腎尿細管と腸管の上皮細胞に存在するguanylate cyclase結合C型受容体(GC-C)を活性化し、細胞内cyclic GMPを増加させ、腸管からのNaCl排泄と腎臓でのNa利尿に作用する。申請者らは、in situ hybridizationと二重免疫染色により、uroguanylinは胃の内分泌細胞であるenterochromaffin-like細胞で産生され、腸でも内分泌細胞のenterochromaffin細胞で産生されることを明らかにした。胃におけるuroguanylin産生は、ヒスタミン負荷で低下し、プロトンポンブ阻害薬で増加した。またGC-C受容体はenterochromaffin-like細胞と壁細胞に発現しており、胃におけるuroguanylinは胃酸分泌調節に関与していることを示した。さらにラットの腸管潅灌流系(vascular & luminal perfusion)を用いた実験により、経管NaCl負荷に対し、腸管側と血管側の両方にuroguanylinが分泌され、その量比は4:1であることを示した。形態学的にもuroguanylinが分泌されている像を確認した。uroguanylinは腸管では、Na濃度により生合成と分泌が調節され、Na利尿に作用する腸管性Na利尿因子であることを提示した。