ラジカル反応を基盤とするα,α-二置換-α-アミノ酸の新規合成法の開発

基于自由基反应开发α,α-二取代α-氨基酸新合成方法

• 批准号: 11771401
• 负责人: 佐藤 達典
• 金额: $ 1.34万
• 依托单位: Kyoto Pharmaceutical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• 财政年份: 1999
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1999 至 2000
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-11771401/
• 关键词: α,α-二置換-α-アミノ酸; ラジカル1,5-シフト; コンフォーメーション; ラジカル環化反応; L-セリン; オキサゾリジン; tributyltin hydride; 1,5-ラジカル移動

本研究は、その構造上の特色及び生理活性に関して大いに興味が持たれるα,α-二置換-α-アミノ酸を、エノレートを経由する従来の合成法とは全く異なり、ラジカルの1,5-シフトを鍵反応とする新規合成法を開発することを目的とする。平成12年度期間中に得られた成果を以下に列挙する。1.3-(tert-butoxycarbonyl)-N-(o-iodophenyl)-2,2,N-trimethyloxazolidine-4-carboxamideのラジカル環化反応:L-セリンから6行程を経て合成した3-(tert-butoxycarbonyl)-N-(o-iodophenyl)-2,2,N-trimethyloxazolidine-4-carboxamideをBu_3SnH-ACN条件下で処理すると、3'-(tert-butoxycarbonyl)-1,2',2'-trimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-3-spiro-4'-oxazolidine(31%),3'-(tert-butoxycarbonyl)-1,2',2'-trimethyl-2-oxo-2,3,3a,6-tetrahydro-1H-indole-3-spiro-4'-oxazolidine (9%),tetrahydro体の6位でのdimer(41%),及び還元体3-(tert-butoxycarbonyl)-2,2,N-trimethyl-N-phenyl-oxazolidine-4-carboxamide(12%)が得られた。3種の環化成績体は、初めに生じたアリールラジカルから水素原子の1,5-シフトを経由してoxazolidine環の4位に新たにカルボニル-α-ラジカルが生成し、これが芳香環を攻撃して生成したものである。還元体はキラルHPLC分析により37%eeであることが判明し、また、インドロン環化体の光学活性は消失していた。本結果から、oxazolidine環4位へ96%の効率でラジカル移動が進行し、生成したラジカルはエピメリ化を起こし光学活性が失われることが判明した。これはラジカルがカルボニル基のα位にありラジカル炭素の反転が速やかに進行するためと示唆される。2.3-(tert-butoxycarbonyl)-N-(o-iodophenyl)-2,2-dimethyloxazolidine-4-carboxamide及び3-(tert-butoxycarbonyl)-N-(o-iodophenyl)-N-methoxycarbonyl-2,2-dimethyloxazolidine-4-carboxamideのラジカル反応:カルボキサミド窒素原子が二置換及びアルキル基の代りにアシル基の置換した化合物のラジカル反応は、+還元成績体のみがそれぞれ69%及び63%で得られた。また、還元体の光学活性は保持されていた。本結果からこれらの化合物ではラジカル1,5-シフトは全く進行しないことが判明した。以上の結果は本ラジカル移動(1,5-シフト)反応は窒素原子上の置換様式に由来するアミド基のコンフォーメーションに大きく左右されることが判明した。

In this study, the structural characteristics and physiological activities of the two compounds are related to the development of a new synthesis method for the synthesis of α, α-disubstituted-α-amino acids and 1,5-amino acids. The results achieved during the year are listed below. 1.3 - 1.5 (tert-butoxycarbonyl)-N-(o-iodophenyl)-2, 2, N-trimethyloxazoline-4-carboxamide L-3 - 4 - 4 - 5 - 4 - 4 - 5 - 4 - 5 - 6 - 4 - 4 - 5 - 6 - 4 - 5 - 6 - 6-(tert-butoxycarbonyl)-N-(o-iodophenyl)-2, 2, N-trimethyloxazoline-4-carboxamide was treated under Bu_3SnH-ACN conditions. 3 '-(tert-butoxycarbonyl)-1,2',2'-trimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-3-spiro-4'-oxazolidine (31%), 3'-(tert-butoxycarbonyl)-1,2',2'-trimethyl-2-oxo-2, 3, 3a, 6-tetrahydro-1H-indole-3-spiro-4'-oxazolidine (9%), tetrahydro 6th position $> dimer 3-(tert-butoxycarbonyl)-2, 2, N-trimethyl-N-phenyl-oxazoline-4-carboxamide (12%) was found to be the most effective. Three kinds of cyclization products are produced from the 4-position of the oxazoline ring, and the aromatic ring is produced from the 4-position of the oxazoline ring. HPLC analysis showed that the optical activity of the cyclized substance disappeared. The results showed that the oxazoline ring 4-bit efficiency was 96%, and the optical activity was lost. The alpha position of the base of the carbon atom is displayed in the reverse direction. 2.3-(tert-butoxycarbonyl)-N-(o-iodophenyl)-2,2-dimethyloxazoline-4-carboxamide and 3-(tert-butoxycarbonyl)-N-(o-iodophenyl)-N-methyloxazoline-4-carboxamide: 69% and 63% of the compounds were found to be free from the radical and radical substitutions. The optical activity of the reducing element remains unchanged. This result makes it clear that the compound has a strong 1,5-isomer structure. The above results show that the basic structure of the system is shifted (1,5-digit) and the substitution formula on the element atom is changed.