ラジカル環化反応を用いるトロパンアルカロイド及びその類縁体の合成と薬理活性

自由基环化反应托烷生物碱及其类似物的合成及其药理活性

• 批准号: 06772088
• 负责人: 佐藤 達典
• 金额: $ 0.58万
• 依托单位: Kyoto Pharmaceutical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• 财政年份: 1994
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1994 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-06772088/
• 关键词: ラジカル環化反応; 7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン; 8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン; トロパンアルカロイド; プロリン

1.ラジカル環化反応の位置選択性に及ぼすアルケン上の置換基効果鎮痛作用を有するepibatidineの母核である7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンやトロパンアルカロイドの基本骨格である8-アザビシクロ[3.2.1]オクタンの選択的構築法について検討した。即ち、methyl 1-(2-bromobenzoyl)-2-(prop-2-enyl)pyrrolidine-2-carboxylate(1)を鍵化合物とし、そのアルケン上にメチル基やフェニル基を導入した場合の環化反応の位置選択性について調べた。その結果、methyl 1-(2-bromobenzoyl)-2-(3-methyl- or phenyl-prop-2-enyl)pyrrolidine-2-carboxylate(2a or 2b)を還流トルエン中触媒量のAIBN存在下、tributyltin hydrideで処理したところ、5-exo型環化反応が優先的に進行して、methyl-7-benzoyl-3-methyl- or benzyl-7-azabicyclo[2.2.1]heptane-1-carboxylate(3a or 3b)がそれぞれ63%及び81%の収率で得られた。一方、methyl 1-(2-bromobenzoyl)-2-(2-methyl- or phenyl-prop-2-enyl)pyrrolidine-2-carboxylate(2c or 2d)では6-endo型環化反応が選択的に進行し、methyl 8-benzoyl-3-methyl- or phenyl-8-azabicyclo-[3.2.1]octane-1-carboxylate(3c or 3d)がそれぞれ75%及び72%の収率で得られた。2.ラジカル環化反応の効率と2位炭素上の置換基の役割1の2位炭素上のエステル基の代わりにホルミル基を有する4、ヒドロキシメチル基を有する5、メトキシメチル基を有する6、及び無置換(水素原子)の7の環化反応を検討した結果、4、5及び6の場合には7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン及び8-アザビシクロ[3.2.1]オクタンが収率良く得られたが、7の反応では還元成績体1-benzoyl-2-(prop-2-enyl)pyrrolidine8が81%の収率で得られた。これらの結果から、プロリン誘導体を原料に用いた場合、環化成績体を収率良く合成するためには2位炭素上の置換基の存在が必要であることが判明した。3.ピペリジン誘導体のラジカル環化反応を用いるトロパン骨格の選択的合成法Methyl 1-(2-bromobenzoyl)-2-(prop-2-enyl)piperidine-2-carboxylate9の反応では5-exo型環化反応が選択的に進行し、methyl 8-benzoyl-6-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octane-1-carboxylateが定量的に得られた。また、1-(2-bromobenzoyl)-2-(prop-2-enyl)piperidine10の反応でも、プロリン誘導体の場合とは対照的に環化成績体8-benzoyl-6-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octane(75%)が得られた。現在、本反応を応用してトロパンアルカロイドの合成を検討中である。

1. A study on the construction of epibatidine's parent nucleus, 7-a-b-c [2.2.1], 8-a-b-c [3.2.1], 8-c [3.2.1], 8-b-c [3.2.1], 8-c [3.2.1], 8-b-c [3.2.1], 8-c [3. That is, methyl 1-(2-bromobenzoyl)-2-(prop-2-enyl) pyridine-2-carboxylate(1) is a bond compound. Results, methyl 1-(2-bromobenzoyl)-2-(3-methyl- or phenyl-prop-2-enyl)pyrrolidine-2-carboxylate (2a or 2b) In the presence of AIBN, tributyltin hydride is treated preferentially, and 5-exo cyclization is preferred. methyl-7-benzoyl-3-methyl- or benzyl-7-azabicyclo[2.2.1]heptane-1-carboxylate(3a or 3b) was found to be 63% and 81% higher than those of methyl-7-benzoyl-3-methyl-or benzyl-7-azabicyclo[2.2.1] heptane-1-carboxylate(3a or 3b). For methyl 1-(2-bromobenzoyl)-2-(2-methyl- or phenyl-prop-2-enyl) pyrimidine-2-carboxylate(2c or 2d), the 6-endo-type cyclization reaction was carried out, and methyl 8-benzoyl-3-methyl- or phenyl-8-azabicyclo-[3.2.1]octane-1-carboxylate(3c or 3d) was obtained in 75% and 72% yields. 2. The efficiency of cyclization reaction and the existence of substitution group on carbon 2 and substitution group on carbon 2; 4. The existence of substitution group on carbon 2; 5. The existence of substitution group on carbon 2; 6. The results of investigation of cyclization reaction without substitution (water atom); 4. 5 and 6 cases 7-loss viscidity [2.2.1] and 7-loss viscidity [3.2.1] have a good recovery rate, 7-loss viscidity has a recovery rate of 81%, 7-loss viscidity has a recovery rate of 81%. As a result, it was found that the presence of a substitution group on the 2-position carbon atom was necessary for the synthesis of cyclized products in the presence of raw materials. 3. Synthesis of Methyl 1-(2-bromobenzoyl)-2-(prop-2-enyl)piperidine-2-carboxylate9 and 5-exo cyclization of methyl 8-benzoyl-6-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octane-1-carboxylate. In the case of the anti-cyclin inducer 1-(2-bromobenzoyl)-2-(prop-2-enyl)piperidine10, the corresponding cyclized product 8-benzoyl-6-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octane(75%) was obtained. Now, this paper discusses the application of the new technology.