新規8員環形成反応を用いる抗腫瘍活性抗生物質FR-900482の合成研究

利用新型八元环形成反应合成抗肿瘤活性抗生素FR-900482的研究

• 批准号: 05771943
• 负责人: 佐藤 達典
• 金额: $ 0.58万
• 依托单位: Kyoto Pharmaceutical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• 财政年份: 1993
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1993 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-05771943/
• 关键词: 1-ベンズアゾシン; 抗腫瘍活性; FR-900482

1.ラジカル前駆体の合成FR-900482は芳香環上に水産基及びホルミル基を有している。これらの官能基に変換可能な置換基を有するラジカル前駆体を合成するために5-methylcyclohexane-1,3-dione(1)を出発物質として用い、これを文献既知の方法により2位にアリル基を導入した。続いて2-allyl-5-methylcyclohexane-1,3-dione(2)を還流ベンゼン中、触媒量のp-toluenesulf-onic acid存在下にbenzylamineと縮合して2-allyl-3-benzylamuino-5-methyl-2-cyclohexenone(3)を収率良く得ることができた。次に3のdichloroacetyl chloride及びbis(phenylthio)acetyl chlorideによるN-アシル化を種々の条件下に検討したがいずれの場合も原料回収に終わった。これは3の窒素原子の求核性が低いためと考えられ、現在、ベンジル基の代わりにスルホニル基を導入した化合物について検討中である。2.環化成積体の化学変換(1-ベンズアゾシン誘導体の5位への官能基導入)ラジカル環反応績体1-(p-methoxybenzyl)-3-phenylthio-3,4,5,6-tetrahydro-1-benzazocin-2(1H)-one(4)を酸化して1-(p-methoxybenzyl)-3-phenylsulfiny1-3,4,5,6-tetrahydro-1-benzazocin-2(1H)-one(5)とした後、2,6-lutidine存在下トリフルオロ酢酸無水物で処理することにより、1-(p-methoxybenzyl)-3-phenylthio-5,6-dihydro-benzazoxin-2(1H)-one6(70%)に変換した。また、5をキシレン中還流することにより1-(p-methoxybenzyl)-5,6-dihydro-1-benzazoxin-2(1H)-one7(76%)に変換した。6のフェニルチオ基を再度酸化してスルホキシドとした後、その2,3-シグマトロピー転位により5位への酸素官能基導入を検討したが、転位体は得られなかった。現在、7を塩基で処理して生成するジエノレートの5位炭素のハロゲン化やアルキル化反応について検討中である。3.1-ベンズアゾシン誘導体の簡便合成法の確立1-benzosuberoneとhydroxylamineから得られるオキシムをポリリン酸存在下にキシレン中加熱すると3,4,5,6-tetra-hydro-benzazoxin-2(1H)-one8(67%) が得られた。8を水素化ナトリウムで処理してNa塩とし、p-methoxybenzyl chlorideでアルキル化すると-(p-methoxybenzyl)-3,4,5,6-tetrahydro-1-benzazocin-2(1H)-one(9)が定量的に得られた。9をLDA/phenyl benzenethiosulfonateで処理することにより4の別途合成ルートを確立した。

1. The ラジカ びホ precursor 駆 of ラジカ びホ is used to synthesize the に aquatic group and the びホ びホ びホ of the group on the <s:1> aromatic ring of FR-900482. The を of the を て る る る. こ れ ら の functionality に variations in May な replacement base を す る ラ ジ カ ル 駆 body before を synthetic す る た め に 5 - methylcyclohexane - 1, 3 - dione (1) を と 発 substance し て い, こ れ を method of literature both know の に よ り two に ア リ ル base を import し た. Youdaoplaceholder0 続 て2-allyl-5-methylcyclohexane-1,3-dione(2)を in the flow ベ <e:1> ゼ て the amount of catalyst is p-toluenesulf-onic In the presence of acid, にbenzylamineと condenses with <s:1> て2-allyl-3-benzylamuino-5-methyl-2-cyclohexenone(3)を yields a good く of る る とがで た た た た た た た た た た た た た た た た に 3 の dichloroacetyl chloride and び bis (phenylthio) acetyl chloride に よ る N - ア シ ル change を kind 々 の conditions に beg し 検 た が い ず れ の occasions も raw materials back to 収 に eventually わ っ た. こ れ は 3 の smothering element atomic nuclear sex が の o low い た め と exam え ら れ, now, ベ ン ジ ル base の generation わ り に ス ル ホ ニ ル base を import し た compound に つ い て 検 beg in で あ る. 2. The ring into integrated の chemical variations in (1 - ベ ン ズ ア ゾ シ ン inductor の five へ の functionality, import) ラ ジ カ ル ring against 応 grade body 1 - (p - methoxybenzyl) - 3 - phenylthio - 3 - benzazocin,4,5,6 - tetrahydro - 1-2 (1 h) - one ( 4)を acidification of て1-(p-methoxybenzyl)-3-phenylsulfiny1-3,4,5,6-tetrahydro-1-benzazocin-2(1H)-one(5)と ロ た in the presence of 2,6-lutidine トリフ で ロ ロ anhydrous oxalic acid で 処 Richard す る こ と に よ り, 1 - (p - methoxybenzyl) - 3 - phenylthio - 5 or 6 - dihydro - benzazoxin - 2 (1 h) - one6 (70%) に variations in し た. ま た, 5 を キ シ レ ン also flow in す る こ と に よ り 1 - (p - methoxybenzyl) - 5, 6 - dihydro - 1 - benzazoxin - 2 (1 h) - one7 (76%) に variations in し た. 6 の フ ェ ニ ル チ オ を has acidification し て ス ル ホ キ シ ド と し た, そ の 2, 3 - シ グ マ ト ロ ピ ー planning a に よ り five へ の acid element of functionality import を beg し 検 た が, planning a body は ら れ な か っ た. Now, seven を salt base で 処 Richard し て generated す る ジ エ ノ レ ー ト の five carbon の ハ ロ ゲ ン change や ア ル キ ル turn against 応 に つ い て 検 beg in で あ る. 3.1 ベ ン ズ ア ゾ シ ン inductor の convenient synthesis の established 1 - benzosuberone と hydroxylamine か ら have ら れ る オ キ シ ム を ポ リ リ ン acid in the presence of に キ シ レ ン in heating す る と 3,4,5,6 - tetra - veidekke - benzazoxin - 2 (1 h) - o ne8(67%) が gives られた. 8を hydration ナトリウムで treatment of てNa salt と と, p-methoxybenzyl Chloride で ア ル キ ル change す る と - (p - methoxybenzyl) - 3 - benzazocin,4,5,6 - tetrahydro - 1-2 (1 h) - one (9) が quantitative に ら れ た. 9をLDA/phenyl benzenethiosulfonateで treatment する する とによ 4 alternative synthesis た トを トを establishment た た.