リン酸化を介するWntシグナル伝達経路の制御機構の解析

磷酸化介导的Wnt信号通路调控机制分析

基本信息

  • 批准号:
    12770059
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 1.34万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
  • 财政年份:
    2000
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2000 至 2001
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

細胞外分泌蛋白質Wntのシグナルが、LRP/Frizzled受容体複合体から細胞内分子Dvl、蛋白質リン酸化酵素GSK-3β、β-カテニンへと伝達されると、β-カテニンは核に移行して転写因子TCFと複合体を形成し、遺伝子発現を促進して、細胞の分化や増殖、初期発生における体軸形成を抑制する。AxinはDvlやβ-カテニン、癌抑制遺伝子産物APCと複合体を形成し、GSK-3βによるβ-カテニンのリン酸化と分解を促進することが明らかになっている。カゼインキナーゼIε(CKIε)はDvlと結合し、アフリカツメガエルの二次体軸形成を誘導することから、Wntシグナル伝達経路を正に制御していると考えられるが、その作用機構は不明であったので、Wntシグナル伝達経路におけるCKIεの分子作用機構を解析した。CKIεは細胞内においてDvlやAPCをリン酸化した。CKIεはin vitroにおいてDvlやAPC、Axin、β-カテニンを直接リン酸化したが、GSK-3βはリン酔化しなかった。したがって、少なくともDvlとAPCは細胞内でCKIεの直接の基質になると考えられた。CKIεはDvlと直接結合し、細胞内においてCKIε/Dvl/Axinの三者複合体を形成した。CKIεとDvlは相乗的に作用して、核内のβ-カテニン蓄積やTCFの転写活性化能の促進、ツメガエルの二次体軸の誘導を引き起こした。キナ-ゼネガティヴ型CKIεやCKIε非結合型Dvl変異体ではこの相乗的な促進は認められないことから、Wntシグナル伝達経路におけるCKIεの作用には、リン酸化酵素活性とCKIε/Dvl/Axinの三者複合体を形成することが必要である事や、CKIεはDvlと共にAxin上に結合することにより、β-カテニンの分解を抑制することが明らかとなった。今後さらにこの複合体中でのCKIεによるDvlやAPCのリン酸化の生理的意義を明らかにする予定である。
Exocrine protein Wnt complex formation, LRP/Frizzled receptor complex formation, intracellular molecule Dvl, protein kinase GSK-3β, β-Cnt complex formation, β-Cnt nuclear migration factor TCF complex formation, gene development promotion, cell differentiation and growth, early development and somatic axis formation inhibition. Axin promotes the formation of Dvl, β-cAMP and APC complexes, and the decomposition of β-cAMP by GSK-3β. The mechanism of molecular action of CKI ε is not clear, and the mechanism of molecular action of CKIε is not clear. CKIε is an intracellular enzyme. CKIε is in vitro, Dvl, APC, Axin, β-CTV is directly acidic, GSK-3β-CTV is acidic. Dvl and APC are intracellular CKI and direct matrix. CKIε/Dvl/Axin complex is formed in the intracellular system. CKIε and Dvl reverse phase effect, nuclear β-TCF accumulation, activation of TCF, induction of secondary axis The CKIε-Dvl-CKIε-Dvl-Dvl-CKIε-Dvl-Dvl- The physiological significance of CKIε, Dvl and APC in this complex is to be clarified.

项目成果

期刊论文数量(8)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Ikeda, S.: "GSK-3 β-dependent phosphorylation of adenomatous polyposis coli gene product can be modulated by β-catenin and protein phosphatase 2A complexed with Axin"Oncogne. 19. 308-318 (2000)
Ikeda, S.:“腺瘤性息肉病大肠杆菌基因产物的 GSK-3 β 依赖性磷酸化可以通过与 Axin 复合的 β-连环蛋白和蛋白磷酸酶 2A 进行调节”Oncogne 19. 308-318 (2000)。
  • DOI:
  • 发表时间:
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  • 影响因子:
    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
Sakamoto,I.: "A novel β-catenin binding protein inhibits β-catenin-dependent Tcf activation and axis formation."J.Biol.Chem.. 275・42. 32871-32878 (2000)
Sakamoto, I.:“一种新型 β-连环蛋白结合蛋白抑制 β-连环蛋白依赖性 Tcf 激活和轴形成。”J.Biol.Chem.. 275・42 (2000)。
  • DOI:
  • 发表时间:
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
Kishida, M.: "Synergistic activation of the Wnt signaling pathway by Dvl and casein kinase Iε."J. Biol. Chem.. 276. 33147-33155 (2001)
Kishida, M.:“Dvl 和酪蛋白激酶 Iε 协同激活 Wnt 信号通路。J. Biol。276. 33147-33155 (2001)”
  • DOI:
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    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
Hinoi,T.: "Complex formation of Adenomatous polyposis coli and Axin facilitates glycogen synthase kinase-3β-dependent phosphorylation of β-catenin and downregulates β-catenin."J.Biol.Chem.. 275・44. 34399-34406 (2000)
Hinoi, T.:“腺瘤性息肉病大肠杆菌和 Axin 的复合物促进 β-catenin 的糖原合酶激酶 3β 依赖性磷酸化并下调 β-catenin。”J.Biol.Chem.. 275・44(2000 年) )
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