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スフィンゴ脂質をターゲットにした新しい膵癌治療法の開発

开发针对鞘脂的新型胰腺癌治疗方法

基本信息

批准号：
12770249
负责人：
正宗淳
金额：
$ 1.73万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
财政年份：
2000
资助国家：
日本
起止时间：
2000 至 2001
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-12770249/
关键词：
膵癌アポトーシス IL-8 スフィンゴ脂質セラミド遺伝子治療

项目摘要

1、平成13年度は前年度に引き続き膵癌細胞株(AsPC-1、MIAPaca-2、PANC-1)を用いてin vitroにおける検討を行った。いずれの細胞株もセラミドの細胞膜透過型アナログであるC2セラミドおよびスフィンゴシンにより濃度依存性にアポトーシスが誘導された。既報の中性スフィンゴミエリナーゼを肝cDNAライブラリーからPCRにより増幅し、発現ベクターPCDNA3にサブクローニングし(nSMase/PCDNA3)、nSMase/PCDNA3を膵癌細胞株に遺伝子導入した。G418により遺伝子発現株を選択し、限界希釈法によりクローニングし安定発現株を樹立した。nSMaseの遭伝子導入株は親株に比べて抗癌剤などのアポトーシス誘導刺激に対して感受性の高い傾向が認められた。2、癌細胞が抗癌剤などによるアポトーシス誘導を回避する機序としてsurvivinが注目を集めているが、その発現が膵癌において亢進していることをin vitroならびに手術標本を用いた検討により明らかにした。さらに、膵癌におけるアポトーシス誘導機序としてtumor necrosis factor-related apoptosis-inducing factor(TRAIL)発現を検討し、その受容体発現が正常膵には認められず、膵癌にのみ認められることを明らかにした。3、前年度、膵癌細胞株においてセラミドがIL-8の産生を誘導することを明らかにしたが、その発現調節には転写因子NF-kBが主に、AP-1が一部関与していた。セラミドによるIL8産生誘導は膵癌細胞のみならず、血管内皮細胞や胃癌細胞株をはじめ広範囲の細胞株で認められた。C2セラミドによるIL-8産生誘導は、胃粘膜上皮細胞においては、胃炎、胃潰瘍治療薬であるrebamipideにより抑制された。その機序としてNF-kB活性化抑制のみならず、MAP kinasesの活性化抑制も関与していた。以上の結果より、セラミドによるシグナル伝達経路がアポトーシス誘導のみならず抗炎症という観点からもターゲットになりうることが明らかになった。

1. In 2013, the cancer cell lines (AsPC-1, MIAPaca-2, PANC-1) were introduced in vitro. The cell membrane permeability of these cell lines is dependent on concentration. It was reported that the gene expression of nSMase/PCDNA3 was introduced into cancer cell lines by PCR amplification and detection of nSMase/PCDNA3. G418- The nSMase gene was introduced into the parental strain, and the sensitivity of the induced stimulus was higher than that of the anticancer agent. 2. Cancer cells are detected in vitro and in vivo. The tumor necrosis factor-related aposis-inducing factor(TRAIL) is detected and the receptor is detected normally. 3. The expression of IL-8 was induced by AP-1 in human cancer cell lines in previous years. IL-8 production induced by the enzyme is responsible for the proliferation of tumor cells, vascular endothelial cells, and gastric cancer cell lines. C2-induced IL-8 production in gastric mucosa epithelial cells, gastritis, gastric ulcer treatment, and inhibition. The mechanism of NF-kB activation inhibition and MAP kinases activation inhibition are discussed. The above results show that the anti-inflammatory and anti-inflammatory effects of the two drugs can be induced by the two drugs.