硫黄生物学から紐解く膵癌難治化機構の解明と治療応用

阐明胰腺癌的疑难机制及基于硫生物学的治疗应用

• 批准号: 22H03051
• 负责人: 正宗 淳
• 金额: $ 11.07万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H03051/
• 关键词: 活性イオウ; 活性硫黄

本年度は研究初年度として、Cars2ヘテロノックアウト付加KPCマウスの作製を実施した。Cars2ヘテロノックアウトKPCマウス（膵特異的変異Kras, p53発現）、Cars2ヘテロノックアウトKCマウス（膵特異的変異Kras発現）が得られ、野生型KPCマウスと同様に生後90日まで生存することを確認した。Cars2ヘテロノックアウトKCマウス膵組織においては前癌病変であるpancreatic intraepithelial neoplasmの形成数が減少する傾向がみられた。Cars2ヘテロノックアウトKPCマウス1頭で膵発癌がみられたが、組織型は野生型KPCマウスと類似した腺癌を呈していた。Cars2ヘテロノックアウトマウスより膵星細胞を分離し、SV40導入により不死化し細胞株を樹立した。樹立細胞株は10％ウシ胎児血清添加DMEMにて継代可能であったが、野生型膵星細胞株に比べて細胞増殖能・遊走能は低下していた。Cars2ヘテロノックアウト膵星細胞の酸化ストレス耐性を評価するためにマレイン酸ジエチル処理後の細胞生存率を野生型膵星細胞株と比較したが、Nrf2欠損膵星細胞株とは異なり明らかな脆弱性は認めなかった。我々はこれまでにヒトおよびマウス膵星細胞の培養上清刺激が膵癌細胞の増殖を促進することを報告してきたが（Takikawa, Pancreas 2017; Tanaka, AJP-GI 2021）、Cars2ヘテロノックアウト膵星細胞株の培養上清刺激ではむしろ増殖が抑制されることが判明した。処理後のKPCマウス膵癌細胞株では細胞周期の抑制因子であるp21発現が増加し、促進因子のcyclin D1は減少していた。

This year is the first year of the study. Cars 2 has been working on KPC. Cars2 (specific variant Kras, p53 occurrence), Cars2 (specific variant Kras occurrence) were obtained, wild-type KPC (90 days after birth) survival was confirmed. Cars2: The number of metastatic neoplasts decreases. Cars2 is the first type of KPC to be detected. Cars2 was introduced into the cell line to isolate and establish an immortal cell line. The proliferation and migration of the established cell lines were lower than those of the wild-type cell lines when DMEM was added. The cell survival rate of Cars2 cells treated with acid was compared with wild-type astrocytes and Nrf2 cells with deficient toxicity. We report that stimulation of culture supernatant of astrocytes promotes proliferation of cancer cells (Takikawa, Pancreas 2017; Tanaka, AJP-GI 2021), and that stimulation of culture supernatant of astrocytes inhibits proliferation of Cars2. After treatment, the expression of cell cycle inhibitor p21 increased and the expression of promoter cyclin D1 decreased in KPC cells.