Stat3による造血調節機構の解析とその破綻による疾患モデルの作成

利用Stat3分析造血调节机制并根据其分解建立疾病模型

• 批准号: 12770567
• 负责人: 桐戸 敬太
• 金额: $ 1.34万
• 依托单位: Jichi Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 2001
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-12770567/
• 关键词: 血小板; 巨核球; TPO; Stat3; GATA-1

血小板造血におけるStat3の機能をIn vivoで解明するために、赤血球・血小板系に特異的に発現するGATA-1の発現調整領域を用い、この下流にdominant negative型Stat3(stat3F)を結合させたトランスジェニックマウス(Stat3FTg)を作成した。このマウスを用い、以下の知見を得た。1.このマウスの血小板では、Stat3Fの過剰発現を認め、またトロンボポエチン(TPO)によるStat3の活性化が抑制されていた。2.末梢血検査では、血小板数を含め、コントロール群と差異を認めなかった。また、骨髄における巨核球の出現頻度ならびにその形態にも相違は見られなかった。3.コロニーアッセイでは、CFU-Mkレべルには差異を認めなかった。4.さらに、ストレス状態での造血においてStat3が果たす機能を調べるために、Tgマウスに(1)抗血小板抗体、(2)5FUをそれぞれ投与することにより血小板減少状態とし、以後の血小板数の回復過程について解析を行った。その結果、抗血小板抗体投与後の血小板回復については、Tgマウスとコントロール群との間に相違は見られなかったが、5FU投与後の血小板数の回復は、Tgマウス群において有意に遅延していた。また、骨髄における巨核球の出現にも遅延が見られた。以上の結果より、Stat3は、定常状態における造血の維持には、必ずしも不可欠ではないが、ストレス状態において急激に造血能が上昇するさい、重要な機能を果たすものと考えられた。また、(1)Stat3が機能するステップとしては、成熟した巨核球ではなく、より未熟な前駆細胞レベルであり、(2)これらの造血前駆細胞の増幅を調整していることが考えられた。

Platelet hematopoiesis Stat3 function In vivo, erythrocytes and platelet line-specific development, GATA-1 development regulatory domain, downstream dominant-negative Stat3(stat3F), in combination with Stat3(stat3FTg). The following information is available. 1. The activation of Stat3 was inhibited by TPO. 2. The peripheral blood test, platelet count, and the difference between the two groups were identified. The frequency of megakaryosomes and their morphology are different. 3. 4. Hematopoiesis in the state of thrombocytopenia and subsequent platelet count recovery in the process of regulation of platelet function, Tg,(1) antiplatelet antibody,(2)5FU. Results: Platelet recovery after administration of antiplatelet antibody, Tg and platelet count after administration of 5FU. The appearance of megakaryosomes in the brain is delayed. The above results show that Stat3 can maintain hematopoiesis in a steady state, and can not be used in a rapid state. (1)Stat3 function is regulated by mature megakaryocytes, immature progenitor cells, and (2) the amplitude of hematopoietic progenitor cells.

项目成果

Uchida,M: "A functional role of mitogen-activated protein kinaze, Erk1 and Erk2, in thedifferentiation of a human leukemia cell line UT-7/GM : a possible key factor cell fate determination toward erythroid and megakaryocytic lineages"Int Haematol. 73. 78-

Uchida，M：“丝裂原激活蛋白激酶 Erk1 和 Erk2 在人类白血病细胞系 UT-7/GM 分化中的功能作用：细胞命运决定向红系和巨核细胞谱系的可能关键因素”Int Haematol。

Tanaka,M.: "Forkhead family transcription factor FKHRL1 is expressed in human megakaryocytes and regulates cell cycling as a downstream molecule of TPO signaling"J.Biol.Chem.. (in press).

Tanaka,M.：“Forkhead 家族转录因子 FKHRL1 在人类巨核细胞中表达，并作为 TPO 信号传导的下游分子调节细胞周期”J.Biol.Chem..（出版中）。

Kashii,Y.: "A member of forkhead family transcription factor FKHRL 1 is one of the downstream molecule of phosphatidylinositol 3-kinaze-Akt activation pathway in erythropoietin signal transduction."Blood. 96. 941-949 (2000)

Kashii,Y.：“叉头家族转录因子 FKHRL 1 的成员是促红细胞生成素信号转导中磷脂酰肌醇 3-kinaze-Akt 激活途径的下游分子之一。”血液。

Kirito,K.: "Identification of a novel Stat1 and Stat3 recruitment and activation motif within the erythropoietin receptor"Blood . (in press).

Kirito,K.：“促红细胞生成素受体内新型 Stat1 和 Stat3 募集和激活基序的鉴定”Blood 。