Organtoxizität durch Nukleosidanaloga in der HIV-Therapie im Mausmodell - Therapeutische Beeinflussbarkeit durch Uridin

小鼠模型中 HIV 治疗中核苷类似物引起的器官毒性 - 尿苷的治疗影响

• 批准号: 42492194
• 负责人: Professor Dr. Ulrich A. Walker
• 金额: --
• 依托单位: Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2007
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2006-12-31 至 2009-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/42492194?language=en
• 关键词: Organtoxizit; durch; Nukleosidanaloga; der; HIV

Nukleosidische Reverse Transkriptase Inhibitoren (NRTIs) werden zur Therapie der HIVInfektionverwendet. Neben der erwünschten Hemmung der reversen Transkriptase wird auchdie DNA-Polymerase-gamma gehemmt, was zu einer verminderten Vervielfältigung dermitochondrialen DNA (mtDNA-Depletion) führt. Hieraus resultiert eine Schädigung der teilsmitochondrial kodierten Atmungskette und eine gestörte zelluläre Energieproduktion. EineVielzahl funktioneller und morphologischer Veränderungen in verschiedenstenOrgansystemen ist mit diesem Pathomechanismus assoziiert. Hauptzielorgane sind die Lebermit Organvergrößerung, Verfettung bis hin zur Leberentzündung, die Skelettmuskulatur unddas periphere Nervensystem in Form einer Polyneuropathie. Im Gesicht und den Extremitätenfindet sich die sehr stigmatisierende Lipoatrophie, ein fast irreversibler Verlust desUnterhautfettgewebes.Wir konnten in Versuchen mit kultivierten Leber- und Fettzellen zeigen, dass die Ergänzungdes Kulturmediums mit Uridin die Entstehung toxischer Veränderungen verhindern und siesogar therapieren kann. In einem neu etablierten Mausmodell war es uns nun möglich, sowohldie typischen Zeichen mitochondrialer Lebertoxizität zu reproduzieren als auch die kurativenEffekte von Uridin im lebenden Organismus nachzuweisen. Die Auswirkungen von HIVMedikamentenund deren therapeutische Beeinflussbarkeit durch Uridin in diesem Modellsollen nun auf andere in der Klinik gebräuchliche NRTIs ausgeweitet werden. Zudem sollenauch die anderen klinisch relevanten Organsysteme (Nerven, Gehirn, Muskulatur, Herz,Niere) untersucht werden. Letztlich soll der gewebsspezifische Wirkmechanismus von Uridinauf Zellebene untersucht werden, sowie die Interaktion zwischen den einzelnenOrgansystemen in Bezug auf die Körperzusammensetzung.

逆转录酶抑制剂（NRTIs）可用于治疗HIV感染。逆转录酶的酶切反应是由DNA聚合酶-γ引起的，是由一种寄生虫引起的线粒体DNA耗竭。Hieraus resultiert eine Schädigung der teilsmitotroline kodierten Atmungskette und eine gestörte zelluläre Energieproduktion.一个Vielzahl funktioneller und morphologischer Veränderungen in vertebraledenstenOrgansystemen ist mit diesem Pathomechanismus assoziiert.在多发性神经病的形成中，主要器官是Lebermit Organvergrößerung，Verfettung bis hur Leberentzündung，骨骼肌和周围神经系统。在生理和极端情况下，脂肪萎缩症是一种非常严重的疾病，是一种快速的不可逆的疾病。我们可以通过多种途径和方法进行治疗，使使用尿苷的培养基能够有效地治疗和缓解。在一个新建立的Mausmodell是我们的一个möglich，sowohldie典型的Zeichen消除Lebertoxizität zu reproduzieren als也有kurativenEffekte von Uridin im lebenden Organismus nachzuweisen。Uridin对HIV药物治疗效果的影响在NRTIs的临床试验中也是韦尔登因素。因此，与此相关的器官系统（Nerven、Gehirn、Muskulatur、Herz、Niere）的其他临床表现都是韦尔登。让乌里迪瑙夫·泽勒贝内韦尔登的经济机制发挥作用，使一个有机系统的相互作用在一个共同体中发挥作用。

项目成果

Role of Pyrimidine Depletion in the Mitochondrial Cardiotoxicity of Nucleoside Analogue Reverse Transcriptase Inhibitors

嘧啶消耗在核苷类似物逆转录酶抑制剂线粒体心脏毒性中的作用

• DOI: 10.1097/qai.0b013e3181f25946
• 发表时间: 2010
• 期刊: JAIDS Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes
• 作者: K. Balcarek;D. Lebrecht;C. Deveaud;B. Beauvoid;J. Bonnet;JB. Kirschner;N. Venhoff;UA. Walker
• 通讯作者: UA. Walker