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Asymmetricdimethylarginineの新規血管作用の解明

阐明不对称二甲基精氨酸的新血管效应

基本信息

批准号：
16659209
负责人：
中島康秀
金额：
$ 2.05万
依托单位：
University of Occupational and Environmental Health, Japan
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至 2005
项目状态：
已结题

项目摘要

【目的】L-アルギニンアナログは、L-アルギニンと競合して一酸化窒素合成酵素(NOS)の活性を阻害すると考えられている。しかし、我々は、合成L-アルギニンアナログであるL-NAMEによる血管病変形成が、実はNOS活性阻害を介さない機序で惹起されるという意外な事実を見出した。本研究では、内因性L-アルギニンアナログであり重要な生体内NOS阻害物質とみなされているAsymmetric dimethylarginine(ADMA)による血管病変形成にも、NOS阻害を介さない機序が関与するのか否かを検討した。【方法】ADMAをマウスに4週間皮下投与し、冠動脈病変形成をMasson染色により評価した。【結果】ADMAの長期投与は、野生型マウスの微小冠動脈に有意な血管病変を引き起こした。重要なことに、ADMAの長期投与は、内皮型NOS(eNOS)欠損マウスの微小冠動脈にも同程度の血管病変を引き起こした。これらの血管作用はL-アルギニンの同時投与によって抑制されず、また生体内及び冠動脈のNO産生はADMAの長期投与によって阻害されなかったことから、NO非依存性の機序が示唆された。ADMAの長期投与は、冠動脈におけるアンジオテンシン変換酵素(ACE)の発現並びにSuperoxideの産生を、両マウスにおいて同程度に増加させた。アンジオテンシンII1型受容体(AT_1)拮抗薬を同時投与すると、これらの増加反応及び血管病変形成はすべて有意に抑制された。【結論】ADMAがeNOS非依存性に血管病変を惹起することを初めて明らかにした。この機序には、AT_1受容体を介した組織レニン・アンジオテンシン系の活性化と酸化ストレスの増大が関与していることが示唆された。本研究は、従来のNO研究の常識を大きく覆し、ADMAの新規血管作用を世界に先駆けて解明した点に意義があると考えられた。

[objective] to investigate the activity of acidified asphyxia synthesis enzyme (NOS), which was used to inhibit the activity of asphyxiate synthase. The formation of vascular disease, the inhibition of NOS activity and the occurrence of vascular disease caused by the formation of vascular disease, the activity of NOS, the activity of NOS, the formation of vascular disease, the activity of DNA, the activity of vascular disease, the formation of vascular disease, the activity of vascular disease. In this study, endogenous Leptospira (NOS) inhibitors in important organisms, such as Asymmetric dimethylarginine (ADMA), vascular disease (NOS), vascular disease, vascular disease, vascular disease and vascular disease. [methods] ADMA was injected subcutaneously and coronary artery disease was formed by Masson staining. [results] the long-term investment of ADMA and the wild type of small coronary artery disease were intentionally induced by vascular disease. Important diseases, ADMA long-term investment, endothelial NOS (eNOS) deficiency, micro-coronary artery disease and vascular disease were induced in the same degree. To determine the effect of vascular intervention, the simultaneous administration of L-glucocorticoid and antitumor drugs in vivo and in vivo, as well as the long-term administration of ADMA in vivo and in vivo, and the blocking effect of ADMA in vivo and in vivo, the sequence of NO independent tests indicates that the drug is instigated. ADMA has been used for a long time, and the enzyme (ACE) has been used for a long time. The enzyme (ACE) has been tested and Superoxide has been added to the same extent. At the same time, the antagonistic drugs of the receptor type II1 (AT_1) were injected with the drugs, and the vascular diseases were caused by the combination of the drugs and the vascular diseases. [results] ADMA patients with eNOS-independent vascular disease (DVDs) may cause clinical symptoms in the first phase of the disease. The machine sequence, the AT_1 acceptor, the organization, the activation, the acidification, the activation, the sensitivity, the sensitivity, the In this study, the general knowledge of NO research, ADMA, the effects of new regulations on blood vessels, and the effects of new blood vessels on blood vessels in the world are reviewed.