脊髄損傷に対する神経幹細胞移植の細胞再生および機能再建メカニズム解析

神经干细胞移植治疗脊髓损伤的细胞再生及功能重建机制分析

• 批准号: 16659410
• 负责人: 石川 敏三
• 金额: $ 0.96万
• 依托单位: Yamaguchi University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 2005
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16659410/
• 关键词: 脊髄損傷; 細胞再生; 神経過敏; 運動機能障害; 神経栄養因子; ニューロン死; シナプス再構築; 神経グリア系連関; 骨髄細胞; 運動機能再建; グリア; 軸索伸展

難治性中枢神経疾患の再生を目差した治療法は多様である。本研究では、神経幹細胞、骨髄間葉細胞移植、神経栄養因子とglia連関による再生の基盤となる軸索伸展、炎症ケミカルメディエイターの解明やアンタゴニスト投与、神経栄養因子やその関連遺伝子導入による神経保護作用、内在性神経幹細胞の利用など、治療を想定し取り組んできた。今回、神経幹細胞の注入後の消退や分化誘導観察法、移植術に熟達などの課題もあり、多面的に脊髄障害の再生機構について基盤を得る目的で実施し、以下の成果を得た。1)運動,後角ニューロン死の解明:脊髄障害(虚血・刺激剤TNFa投与・末梢炎症誘発)で機能担当細胞でのc-fos遺伝子発現のほか、apoptosisが生じること、また、microglia, astrocyteの部位的、時間的変化が起き、これらが総合されて感覚、運動機能障害に引き金になる可能性が分かった。2)治療法への応用:これらのシグナルおよび細胞の形態的変化は、低温条件、ラジカルスキャベンジャー、カスペース阻害の他、神経栄養因子を誘導する4-methyl catecholや電磁気刺激が抑制することが分かった。特に障害初期には、フリーラジカルの増加(スキャベンジャー投与で抑制)が見られること、また軽度低温化の培養細胞でIL6IL10比が抗炎症性状態になることも分かり、臨床応用に繋がる所見かと思われる。3)神経-グリア系連関によるシナプス再構築の解明:脊髄損傷コア、隣接部位でIba-1(microglia)が一過性に増加し、また遅発生に脆弱細胞群でGFAP (astrocite)が増加することが分かった。後者は、軸索に伴走し、血管・神経に接着し軸索進展に寄与する可能性があり、今後の追跡研究に興味が持たれる。4)栄養因子による治療:神経栄養因子(nerve growth factor、brain derived neurotrophic factor)が脊髄損傷部および隣接部位のapoptosisを抑止した。このように、部位的にも時間的にも障害を受けた細胞は血管構築のみならず、細胞の脆弱性も関連し、複雑にその障害と再生過程が存在するものと思われる。以上から、われわれは脊髄障害についてその時系列的病態を解明してきたが、今後、神経栄養因子誘導による治療が、細胞傷害の予防及び障害後の再生に極めて有用である可能性を突き止めた。生薬からのポリフェノール化合物ある。脊髄障害後の神経過敏症に焦点を当て神経栄養因子誘導による治療が予防的および発症後慢性期に如何に治療応用できるか否かを解明したい。

Refractory central nervous system disorders have been treated with different methods. This study focuses on neuroprotective effects, utilization of intrinsic neurostem cells, and therapeutic options for neurotrophic factors and glia related gene transfer, regeneration of basal cells, axonal extension, inflammation, and inflammation. In this paper, the regression of neural stem cells after injection, differentiation induction method, transplantation, maturity of the problem, multi-faceted ridge damage regeneration mechanism, the following results were achieved. 1)Movement, post-angulation and death: spinal dysfunction (deficiency of blood, stimulation of TNFa and induction of peripheral inflammation), c-fos gene development in function-responsible cells, apoptosis, microglia, astrocyte site, temporal changes, sensory changes, motor dysfunction, and the possibility of gold induction. 2)The therapeutic methods include: changes in cell morphology, low temperature conditions, cell cycle, cell resistance, induction of neurotrophic factors, 4-methyl catechol, and inhibition of electromagnetic stimulation. In particular, in the early stage of injury, the increase of IL-6/IL-10 ratio in cultured cells after hypothermia was observed. 3)The results showed that Iba-1(microglia) increased transiently in spinal cord injury, and GFAP (astrocite) increased in fragile cell population in spinal cord development. The latter is associated with the development of the axon, the vascular system and the axon, and the interest in future tracing. 4) Nourishing factor therapy: nerve growth factor, brain derived neurotrophic factor inhibit apoptosis of spinal injury and adjacent parts. This is the first time that a cell has been damaged by a disease, a disease or a disease, and the second time that a cell has been damaged. The above mentioned problems can be solved by the treatment of neurotrophic factor induction, prevention of cell injury and regeneration after injury. The chemical compound is produced in the form of a compound. The focus of neuroallergy after spinal cord injury is on the treatment of neurotrophic factor induction and the treatment of chronic disease.

项目成果

Involvement of glial cell line-derived neurotrophic factor in activation processes of rodent macrophages

• DOI: 10.1002/jnr.20368
• 发表时间: 2005-02-15
• 期刊: JOURNAL OF NEUROSCIENCE RESEARCH
• 影响因子: 4.2
• 作者: Hashimoto, M;Nitta, A;Furukawa, S
• 通讯作者: Furukawa, S

NEUROTROPHINE INDUCER, 4-METYL CATHECHOL IMPROVES RAT NEUROPATHIC PAIN ASSOCIATED WITH ENHANCEMENT OF GFAP-IMMUNOREACTIVITY IN SPINAL CORD

神经营养因子诱导剂 4-甲基儿茶酚可改善与增强脊髓中 GFAP 免疫反应性相关的大鼠神经病理性疼痛

• 发表时间: 2005
• 期刊: Neuroscience
• 影响因子: 3.3
• 作者: T Ishikawa;et al.
• 通讯作者: et al.

Mild hypothermia promotes pro-inflammatory cytokine production in monocytes

• DOI: 10.1097/01.ana.0000188639.39844.f6
• 发表时间: 2006-07-01
• 期刊: JOURNAL OF NEUROSURGICAL ANESTHESIOLOGY
• 影响因子: 3.7
• 作者: Matsui, Tomohiro;Ishikawa, Toshizo;Maekawa, Tsuyoshi
• 通讯作者: Maekawa, Tsuyoshi

痛覚過敏症の多様性分子機構:セロトニン(共著)

痛觉过敏的多种分子机制：血清素（合著者）

• 发表时间: 2006
• 作者: M.Nishi;T.Ishikawa;et al.;石川 敏三
• 通讯作者: 石川 敏三

Association with Increased CSF-Glutamate Release and Intracellular Signaling in the Development of Murine Neuropathic Pain

小鼠神经病理性疼痛发展中脑脊液谷氨酸释放增加和细胞内信号传导的相关性

• 发表时间: 2006
• 期刊: Anesth-Pharmacology 18
• 作者: Yamada F;et al.
• 通讯作者: et al.