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アダマンタンアミン類の精密構造修飾に基づく高特異的イオンチャネルブロック薬の創製

基于金刚烷胺的精确结构修饰创建高特异性离子通道阻断药物

基本信息

批准号：
17659028
负责人：
岩渕好治
金额：
$ 2.24万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至 2006
项目状态：
已结题

项目摘要

昨年度までの研究から、アダマンタンアミノ酸、アダマンタンアミン類が中枢神経グルタミン酸受容体に対してアンタゴニストおよびアゴニスト活性を惹起することを明らかとした。そこで、本年度はリード化合物としているad001の構造活性相関研究を行うとともに多様なアダマンタン誘導体の中枢神経活性評価を行った。海馬CaMキナーゼII活性を指標とした神経薬理活性評価法の確立これまで行ってきた電気生理学的手法は詳細な薬理活性評価を可能とするが、煩雑な操作を要するため多数の化合物の迅速な評価は困難であった。そこで、多様なアダマンタン誘導体の簡便な薬理活性評価法を確立するため検討を行った結果、海馬CaMキナーゼII活性を指標とした方法を確立できた。本法で得た結果は電気生理学的手法で得た結果と良い相関を示した。アタマンタン誘導体中枢神経活性化合物の探索上記薬効評価法を用いて、新たに合成した約40種類のアダマンタン誘導体の活性評価を行った。その結果、中枢神経活性を有する約10種類のアダマンタン誘導体を獲得した。リード化合物ad001の構造活性相関NMDA受容体アンタゴニスト活性を有するad001のα-アミノ酸部、2つの水酸基が、このものの活性に及ぼす影響を調べる目的で、アミノ酸部の立体化学逆のR配置の誘導体、2つの水酸基をもたないアミノ酸、5位の水酸基を持たないアミノ酸をそれぞれ合成し、薬理活性評価を行った。その結果、アミノ酸部がR配置のアダマンタンアミノ酸はより強い抑制活性を示し、2つの水酸基の有無も活性発現に必須であることが明らかとなった。本年度の研究においてad001の構造のわずかな違いが活性発現に大きく影響することがわか明らかとなった。

Last year's research showed that the central nervous system was affected by acid and protein loss, and that the central nervous system was affected by acid and protein loss. This year, the structural activity correlation study of ad001 was carried out. The establishment of the hippocampal CaM II activity index for the evaluation of neurobiological activity is difficult for most compounds to be evaluated rapidly by electrophysiological methods. A simple method for evaluating the activity of CaM in hippocampus was established. This method has the result of electrophysiology and the result of good correlation. A new method for the synthesis of neuroactive compounds in the brain was developed. About 10 types of neurotransmitters were obtained. The structure-activity-related NMDA receptor of ad001 has a structure activity related to the synthesis of α-amino acid moiety, 2-amino acid moiety, 5-amino acid As a result, the presence or absence of an acid group in the presence of an acid group in the presence or absence of an acid group in the presence of an acid group in the presence or absence of an acid group in the presence or absence of an acid group in the presence This year's study focused on the structure of ad001, which has a significant impact on activity development.