キラルアダマンタンアミン類の合成に基づくグルタミン酸受容体機能解明ツールの創製

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当研究室で独自に開発したアダマンタン核不斉修飾法の展開を機軸とし、特異なグルタミン酸受容体作動性を示すアダマンタンアミン類をモチーフとして薬理活性発現が期待される含窒素アダマンタン誘導体を種々合成した。そして、それらの神経薬理学的評価法に基づく構造-活性相関情報を獲得するとともに分子設計へとフィードバックさせて、グルタミン酸受容体機能解明に資する分子ツールの創製を目指した。先ず、アダマンタンジオールから1工程で得られるビシクロ[3.3.2]ノナノンを起点として、光学活性アダマンタンアミノ酸、アダマンタンアミン類、およびアザアダマンタンに到る基本合成経路を確立した。また、ビシクロ[3.3.2]ノナノン型化合物からの多様なアダマンタンアミン誘導体の合成を可能とするLewis酸触媒Olah型環化手法を確立することができた。新規に合成したアダマンタン誘導体について、電気生理学的手法を用いてその神経薬理学的評価を行りたところ、アダマンタンアミノ酸Ad001がラット海馬C1領域における長期増強現象を強く抑制することを見出した。本化合物の活性は抗アルツハイマー薬として臨床で用いられているメマンチンを凌駕するものであった。これまでの検討の結果、Ad001はAMPA型グルタミン酸受容体には殆ど作用を及ぼさない一方、NMDA型グルタミン酸受容体に結合してアンタゴニスト活性を発現することが強く示唆されている。現在、Ad001の立体異性体を種々合成して、構造活性相関に関する情報収集を行っている。