MMP祖害活性を指標とした新規ガン転移抑制剤の開発

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マトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)は癌の転移に深く関与している。我々は大豆胚軸中に複数のMMP(MMP-1、2、8、MT-1等)の活性を阻害するサポニン(Soyasaponin αg, Soyasaponin βg)を見出した。17年度は、これらのサポニンのC22位にある3-Hydroxy-4-dihydropyrone(DDMP)部が阻害作用の発現に必須であると決定した。さらにDDMPの3位のhydroxyl基と4位のcarbonyl基がMMPの活性中心に存在するZn^<2+>に配位することにより活性が阻害されると推定した。DihydropyroneとPyrone骨格の3次元構造の間に差が少ないことから、比較的合成が容易な3-Hydroxy-4-pyroneを基本骨格として各種誘導体の合成に着手した。MMPの活性が阻害されるためには、活性中心のZn^<2+>に配位する適当な官能基の他に、中心近傍に存在するS^1ポケット領域にフィットする疎水性置換基の存在も重要であることか知られている。18年度はMMP-2の活性阻害に的をしぼり、そのポケット領域の大きさを考慮しながら以下の合成を行った。1)2位に疎水性置換基を有する3-Hydroxy-4-pyrone誘導体の合成2)Soyasaponin類と同じ位置に相当する6位に置換基を持つ3-Hydroxy-4-pyrone誘導体の合成3)新たな骨格として、3-Hydroxy-4-chromone誘導体の合成これまでに、合成した20種の化合物に対してMMP-2阻害活性を検討した結果、上記1)〜3)の誘導体の中に活性のある数種の化合物を見出すことができた。しかし、既知のMMP阻害物質の活性を超えるには至らなかった。今後、構造活性相関を検討しながら更なる合成を行い、新規カン転移阻害剤の開発に向けた研究を続ける予定である。