MMP祖害活性を指標とした新規ガン転移抑制剤の開発

以MMP原毒活性为指标开发新型癌症转移抑制剂

• 批准号: 17659030
• 负责人: 杉本 昭子
• 金额: $ 1.73万
• 依托单位: Tokyo Medical and Dental University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 2006
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17659030/
• 关键词: MMP; 阻害活性; ガン転移抑制作用; 大豆; サポニン; ジヒドロピロン; ピロン; ジヒドロピラン

マトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)は癌の転移に深く関与している。我々は大豆胚軸中に複数のMMP(MMP-1、2、8、MT-1等)の活性を阻害するサポニン(Soyasaponin αg, Soyasaponin βg)を見出した。17年度は、これらのサポニンのC22位にある3-Hydroxy-4-dihydropyrone(DDMP)部が阻害作用の発現に必須であると決定した。さらにDDMPの3位のhydroxyl基と4位のcarbonyl基がMMPの活性中心に存在するZn^<2+>に配位することにより活性が阻害されると推定した。DihydropyroneとPyrone骨格の3次元構造の間に差が少ないことから、比較的合成が容易な3-Hydroxy-4-pyroneを基本骨格として各種誘導体の合成に着手した。MMPの活性が阻害されるためには、活性中心のZn^<2+>に配位する適当な官能基の他に、中心近傍に存在するS^1ポケット領域にフィットする疎水性置換基の存在も重要であることか知られている。18年度はMMP-2の活性阻害に的をしぼり、そのポケット領域の大きさを考慮しながら以下の合成を行った。1)2位に疎水性置換基を有する3-Hydroxy-4-pyrone誘導体の合成2)Soyasaponin類と同じ位置に相当する6位に置換基を持つ3-Hydroxy-4-pyrone誘導体の合成3)新たな骨格として、3-Hydroxy-4-chromone誘導体の合成これまでに、合成した20種の化合物に対してMMP-2阻害活性を検討した結果、上記1)〜3)の誘導体の中に活性のある数種の化合物を見出すことができた。しかし、既知のMMP阻害物質の活性を超えるには至らなかった。今後、構造活性相関を検討しながら更なる合成を行い、新規カン転移阻害剤の開発に向けた研究を続ける予定である。

The main purpose of this study is to investigate the relationship between MMP and cancer. The inhibition of MMP-1, MMP-2, MMP-8, MT-1 and other MMP-1 activities in soybean hypocotyls was observed. In 17th year, the 3-Hydroxy-4-dihydropyrone(DDMP) part of the C22 position of the protein must be determined to prevent the occurrence of damage. The hydroxyl group at position 3 of DDMP and the carbonyl group at position 4 of DDMP are presumed to inhibit the activity of MMP due to the existence of Zn^<2+> coordination. The synthesis of 3-dimensional structures of 3-hydro-4-pyrone is relatively easy. The activity of MMP is inhibited by Zn^2+> coordination at the active center, and the presence of other functional groups near the center is important. In 2018, the synthesis of MMP-2 was considered in the field of activity inhibition. 1)2 Synthesis of 3-Hydroxy-4-pyrone Inducers with Substituting Groups at the 6-Position of Soyasaponin 3) Synthesis of Novel 3-Hydroxy-4-pyrone Inducers with Substituting Groups at the 6-Position of Soyasaponin 3) Synthesis of 20 New Compounds with Inhibitory Activities Against MMP-2 Several kinds of compounds were found to be active in the inducers mentioned in 1)~ 3) above. The activity of MMP inhibitor is known to be higher than that of MMP inhibitor. In the future, structural activity correlation research will be carried out in the future, and new research directions for migration resistance agents will be determined.