急性心筋梗塞の超急性期における血液生化学的診断マーカーの開発

急性心肌梗死超急性期血液生化诊断标志物的研制

• 批准号: 17659161
• 负责人: 安田 年博
• 金额: $ 1.98万
• 依托单位: University of Fukui
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17659161/
• 关键词: 心筋梗塞; deoxyribonuclease I; 低酸素ストレス; 診断マーカー; 転写因子; 疾患感受性遺伝子; 遺伝的多型; SNP; ケースコントロール解析; 遺伝解析; 急性心筋梗塞; 経皮的冠動脈形成術; 心筋虚血; 血清

従前の研究から、血清deoxyribonuclease I(DNase I)が急性心筋梗塞(AMI)発症後急激な活性上昇を示すことを見出した。血清DNase Iは急性期における急性心筋梗塞の生化学的診断マーカーになりうるど期待された。そこで、本年度は、AMI発症に伴う血清DNase Iの上昇機序を解明するための研究を実施した。1.DNase Iを産生するヒト膵臓がん由来細胞QGP-1を用いて関連する転写因子の同定を行ったところ、転写因子Sp1がDNase I遺伝子の主要な転写因子であることが明らかとなった。2.QGP-1細胞を低酸素暴露したところ、細胞内および分泌DNase I活性が上昇した。さらに、DNase I mRNAレベルは低酸素暴露に対応して増加しており、低酸素によってDNase I遺伝子の発現が亢進することが明らかとなった。その応答には、多くの低酸素応答に関与する転写因子HIF-1は関与せず、Sp1との結合性の上昇が関与していた。従って、DNase I産生細胞に対するAMIに伴う低酸素暴露によってDNase I遺伝子発現が亢進し、その結果血中DNase Iレベルが上昇する機序が想定できた。3.Sp1は様々な細胞に広く分布している転写因子であり、一方DNase I産生部位は膵臓や小腸など限定されている。そこで、DNase I mRNAの詳細なRT-PCR解析をしたところ、多くの組織でDNase I遺伝子の発現が確認されたが、正常なDNase Iタンパクを産生するDNase I mRNA isoformの産生は膵臓など限られた臓器に観察された。従って、DNase I遺伝子は広範な部位で発現しているが、alternative splicingによって特定の臓器のみで正常な酵素活性を有すDNase Iが産生されていることが明らかとなった。今後、低酸素暴露によるDNase I mRNAのalternative splicingへの影響などを検討する予定である。

先前的研究发现，血清脱氧核糖核酸酶I（DNase I）在急性心肌梗塞（AMI）发作后表现出突然增加的活性。血清DNase I预计将是急性阶段急性心肌梗塞的生化诊断标记。因此，今年我们进行了一项研究，以阐明由于AMI的发作，血清DNase I升高的机理。 1。当使用DNase I产生的人类胰腺癌衍生的细胞QGP-1鉴定相关的转录因子时，揭示了转录因子SP1是DNase I基因的主要转录因子。 2。暴露于QGP-1细胞的缺氧增加了细胞内和分泌的DNase I活性。此外，DNase I mRNA水平因缺氧而增加，并且已经表明缺氧增加了DNase I基因的表达。该反应与转录因子HIF-1无关，该转录因子与许多低氧反应有关，但与SP1的结合增加了。因此，假定可以预期的一种机制，即与AMI相关的缺氧与DNase I产生细胞相关的缺氧会增加DNase I基因的表达，从而导致血液DNase I水平的升高。 3。SP1是一种转录因子，广泛分布在各种细胞中，而DNase I生产位点仅限于胰腺和小肠。因此，DNase I mRNA的详细RT-PCR分析证实了在许多组织中DNase I基因的表达，但是在有限的器官（例如胰腺）中观察到了产生正常DNase I蛋白的DNase I mRNA同工型的产生。因此，尽管DNase I基因在广泛的位点表达，但替代剪接表明，具有正常酶活性的DNase I仅在特定的器官中产生。将来，我们计划考虑缺氧暴露对DNase I mRNA的替代剪接的影响。

项目成果

DNase I遺伝子は心筋梗塞の新規な疾患感受性遺伝子である

DNase I基因是心肌梗死的新型疾病易感基因

• 发表时间: 2007
• 作者: Kambayashi Y;Takekoshi S;Nakano M.;Shibamori M.;Hitomi;Y;Ogino;K;Toshihiro Yasuda;Kenichiro Arakawa;安田年博;藤原 純子;飯田 礼子;嵯峨 亮;藤原 純子;飯田 礼子;藤原 純子;高塚 尚和;藤原 純子;中島 たみ子
• 通讯作者: 中島 たみ子

Association of Gln222Arg polymorphism in the deoxyribonuclease I (DNase I) gene with myocardial infarction in Javanese patients

脱氧核糖核酸酶 I (DNase I) 基因 Gln222Arg 多态性与爪哇患者心肌梗死的关联

• 发表时间: 2006
• 期刊: European Heart Journal 27・17
• 作者: Takemoto K;Ogino K;Wang D-H;Takigawa T;Kurosawa CM;Kambayashi Y;Hibino Y;Hitomi Y;Ichimura H;Junko Fujihara;Reiko Iida;荻野景規;Yoshihiko Kominato;Teruhiko Kumamoto
• 通讯作者: Teruhiko Kumamoto

Identification and characterization of a human homolog of the M-LP(M-LPH)gene

M-LP(M-LPH) 基因的人类同源物的鉴定和表征

• 发表时间: 2007
• 作者: 飯田礼子;安田年博;飯田 礼子
• 通讯作者: 飯田 礼子

Quantitative change in mitochondorial DNA content in various mouse tissues during aging

衰老过程中小鼠各组织线粒体DNA含量的定量变化

• 发表时间: 2005
• 期刊: Biochimica et Biophysica Acta 1723・1/3
• 作者: Koizumi H.;Hashimoto K.;Kumakiri C.;Shimizu E.;Sekine Y.;Ozaki N.;Inada T.;Harano M.;Komiyama T.;Yamada M.;Sora I.;Ujike H.;Takei N.;Iyo M.;Bouchard R;Noura Osman M.S.;Mika Masuyama
• 通讯作者: Mika Masuyama

ヒトdeoxyribonuclease I遺伝子における新規なVNTR多型

人脱氧核糖核酸酶 I 基因中的新 VNTR 多态性

• 发表时间: 2005
• 期刊: DNA多型 13
• 作者: Homma A;安田年博
• 通讯作者: 安田年博