急性心筋梗塞の超急性期における血液生化学的診断マーカーの開発

急性心肌梗死超急性期血液生化诊断标志物的研制

• 批准号: 17659161
• 负责人: 安田 年博
• 金额: $ 1.98万
• 依托单位: University of Fukui
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17659161/
• 关键词: 心筋梗塞; deoxyribonuclease I; 低酸素ストレス; 診断マーカー; 転写因子; 疾患感受性遺伝子; 遺伝的多型; SNP; ケースコントロール解析; 遺伝解析; 急性心筋梗塞; 経皮的冠動脈形成術; 心筋虚血; 血清

従前の研究から、血清deoxyribonuclease I(DNase I)が急性心筋梗塞(AMI)発症後急激な活性上昇を示すことを見出した。血清DNase Iは急性期における急性心筋梗塞の生化学的診断マーカーになりうるど期待された。そこで、本年度は、AMI発症に伴う血清DNase Iの上昇機序を解明するための研究を実施した。1.DNase Iを産生するヒト膵臓がん由来細胞QGP-1を用いて関連する転写因子の同定を行ったところ、転写因子Sp1がDNase I遺伝子の主要な転写因子であることが明らかとなった。2.QGP-1細胞を低酸素暴露したところ、細胞内および分泌DNase I活性が上昇した。さらに、DNase I mRNAレベルは低酸素暴露に対応して増加しており、低酸素によってDNase I遺伝子の発現が亢進することが明らかとなった。その応答には、多くの低酸素応答に関与する転写因子HIF-1は関与せず、Sp1との結合性の上昇が関与していた。従って、DNase I産生細胞に対するAMIに伴う低酸素暴露によってDNase I遺伝子発現が亢進し、その結果血中DNase Iレベルが上昇する機序が想定できた。3.Sp1は様々な細胞に広く分布している転写因子であり、一方DNase I産生部位は膵臓や小腸など限定されている。そこで、DNase I mRNAの詳細なRT-PCR解析をしたところ、多くの組織でDNase I遺伝子の発現が確認されたが、正常なDNase Iタンパクを産生するDNase I mRNA isoformの産生は膵臓など限られた臓器に観察された。従って、DNase I遺伝子は広範な部位で発現しているが、alternative splicingによって特定の臓器のみで正常な酵素活性を有すDNase Iが産生されていることが明らかとなった。今後、低酸素暴露によるDNase I mRNAのalternative splicingへの影響などを検討する予定である。

Previous studies have shown that serum deoxyribonucleotide I(DNase I) activity increases after acute myocardial infarction (AMI). Serum DNase I is expected to be used in the biochemical diagnosis of acute myocardial infarction during the acute phase. This year, the study of AMI associated with serum DNase I was carried out to clarify the mechanism. 1. DNase I is produced by a gene that is related to QGP-1 and is the main gene of DNase I. 2. QGP-1 cells were exposed to hypoxia, and DNase I activity in cells was increased. The expression of DNase I mRNA was increased in response to hypoxia exposure. The expression of HIF-1 and Sp1 is related to the increase of their binding activity. The mechanism of DNase I gene expression in AMI associated with low acid exposure and the resulting increase in DNase I activity in the blood was determined. 3. Sp1 is not like other written factors that are widely distributed in cells, and the site of DNase I production in one side is limited to the small intestine. The detailed RT-PCR analysis of DNase I mRNA was performed in various tissues to confirm the presence of DNase I isoform and to detect the presence of DNase I isoform in normal tissues. The DNase I gene is produced in the normal enzyme activity of specific organs. The effects of alternative splicing of DNase I mRNA on future, hypoxemic exposures were investigated.

项目成果

DNase I遺伝子は心筋梗塞の新規な疾患感受性遺伝子である

DNase I基因是心肌梗死的新型疾病易感基因

• 发表时间: 2007
• 作者: Kambayashi Y;Takekoshi S;Nakano M.;Shibamori M.;Hitomi;Y;Ogino;K;Toshihiro Yasuda;Kenichiro Arakawa;安田年博;藤原 純子;飯田 礼子;嵯峨 亮;藤原 純子;飯田 礼子;藤原 純子;高塚 尚和;藤原 純子;中島 たみ子
• 通讯作者: 中島 たみ子

Association of Gln222Arg polymorphism in the deoxyribonuclease I (DNase I) gene with myocardial infarction in Javanese patients

脱氧核糖核酸酶 I (DNase I) 基因 Gln222Arg 多态性与爪哇患者心肌梗死的关联

• 发表时间: 2006
• 期刊: European Heart Journal 27・17
• 作者: Takemoto K;Ogino K;Wang D-H;Takigawa T;Kurosawa CM;Kambayashi Y;Hibino Y;Hitomi Y;Ichimura H;Junko Fujihara;Reiko Iida;荻野景規;Yoshihiko Kominato;Teruhiko Kumamoto
• 通讯作者: Teruhiko Kumamoto

Identification and characterization of a human homolog of the M-LP(M-LPH)gene

M-LP(M-LPH) 基因的人类同源物的鉴定和表征

• 发表时间: 2007
• 作者: 飯田礼子;安田年博;飯田 礼子
• 通讯作者: 飯田 礼子

Variation of interleukin 8-251A>T polymorphism in worldwide populations and intra-ethnic differences in Javanese populations

全球人群中白细胞介素8-251A>T多态性的变异和爪哇人群中的种族内差异

• 发表时间: 2007
• 期刊: Clinica Chimica Acta 377
• 作者: Sakata;Noriaki;Kazue Takayanagi;Kimura S;万木紀美子;辻 博昭;丹羽紀実;万木紀美子;Haruo Takeshita;Etsuko Tsubota;Tomonori Muro;Misuzu Ueki;Junko Fujihara
• 通讯作者: Junko Fujihara

Susceptibility of mammalian deoxyribonuclease I(DNase I)to proteolysis by proteases and its relationships to tissue distribution: biochemical and molecular analysis of equine DNase I

哺乳动物脱氧核糖核酸酶 I (DNase I) 对蛋白酶水解的敏感性及其与组织分布的关系：马 DNase I 的生化和分子分析

• 发表时间: 2007
• 期刊: Comparative Biochemistry and Physiology, Part B 148
• 作者: Sakata;Noriaki;Kazue Takayanagi;Kimura S;万木紀美子;辻 博昭;丹羽紀実;万木紀美子;Haruo Takeshita;Etsuko Tsubota;Tomonori Muro;Misuzu Ueki;Junko Fujihara;Misuzu Ueki
• 通讯作者: Misuzu Ueki