パーキンソン病におけるリン酸化アルファ・シヌクレイン制御薬剤の開発

帕金森病磷酸化α-突触核蛋白调节药物的开发

基本信息

批准号：
17659268
负责人：
望月秀樹
金额：
$ 2.11万
依托单位：
Juntendo University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至 2006
项目状态：
已结题

项目摘要

パーキンソン病はアルツハイマー病に次いで頻度の高い神経変性疾患であり、根本的治療がなく、高齢化社会に伴い大きな問題になっている。我々は、その機序を解明するため、家族性のパーキンソン病の原因遺伝子でもあり、弧発型パーキンソン病のレビー小体にも存在するアルファ・シヌクレインをウイルスペクターにより黒質神経細胞に過剰発現させ片側パーキンソン病モデルラットを作製し解析した。その結果、黒質神経細胞死の原因としてリン酸化がkeyであることをすでに明らかにしている。この病理像は、パーキンソン病剖検脳では確認されているが、アルファ・シヌクレインTgマウスはその発現量が少ないため細胞死はほとんど生じず、リン酸化も黒質では認めていない。このモデルラットを用いて、リン酸化アルファ・シヌクレインを制御する薬剤をスクリーニングする。スクリーニングに、リン酸化制御薬剤に加えアルファ・シヌクレインのリボザイムを用いて、その効果を判定した。アルファ・シヌクレインのリボザイムをアデノ随伴ウイルスベクターに搭載し投与し、パーキンソン病モデルマウスにて治療効果を確認し報告した(Hayashita-Kinoh H et al. BBRC 2007)。これは、アルファ・シヌクレインを制御することが治療薬になることを示した。これを対照として、その他の薬剤の治療効果について現在も効果判定を続けている。またこの方法を用いるとパーキンソン病猿のモデルを作成することが可能になる。我々は、大型動物でパーキンソンI病の新規薬剤の治療効果が判定できることを報告した(Yasuda T et al. Neuroscience 2007)。これは、人への安全性を検討する上で非常に学術的に優れた方法である(722字)。

帕金森氏病是仅次于阿尔茨海默氏病的第二常见神经退行性疾病，没有基本治疗，并且正在成为衰老社会的主要问题。为了澄清这种机制，我们过表达了α-核蛋白，它也是家族性帕金森氏病的病原体基因，也存在于Arc-type Parkinson病的Lewy体内，使用病毒pecter生成和分析单侧帕金森氏病模型的大鼠。结果，已经揭示了磷酸化是黑质神经元细胞死亡的关键原因。在帕金森氏病大脑的尸检中已经证实了这种病理图像，但是由于α-突触核蛋白TG小鼠的表达水平很低，细胞死亡很少，并且在Nigra nigra中未观察到磷酸化。该模型大鼠用于筛选调节磷酸化α-突触核蛋白的药物。除了磷酸化控制剂以进行筛选外，还通过使用α-突触核蛋白核酶来确定效果。将α-突触核蛋白的核酶给予与腺相关的病毒载体，并在帕金森氏病模型小鼠中得到证实并报道了治疗的作用（Hayashita-Kinoh H等人，BBRC 2007）。这表明控制α-核蛋白是一种治疗剂。将其作为对照，仍在确定其他药物的有效性以进行治疗作用。这种方法还可以为帕金森氏病猴子创建模型。我们报道说，可以在大型动物中确定新型药物对帕金森I疾病的治疗功效（Yasuda T等，Neuroscience 2007）。这是检查人体安全的一种非常出色的方法（722个字符）。

项目成果

期刊论文数量（24）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Dopaminergic cell loss in transgenic mice expressing the Parkinson's disease-associated UCH-L1 193M mutant.

表达帕金森病相关 UCH-L1 193M 突变体的转基因小鼠中多巴胺能细胞损失。

DOI：
发表时间：
2007
期刊：
Neurochemistry International 50
影响因子：
0
作者：
小黒浩明;山口修平;小黒浩明;Setsuie R et al.
通讯作者：
Setsuie R et al.

Parkin inhibits alpha-synucleinopathy in rat substantia nigra.

Parkin 抑制大鼠黑质中的 α-突触核蛋白病。

DOI：
发表时间：
2005
期刊：
Hum Gene Ther. Feb;16(2)
影响因子：
0
作者：
Yamada M;Iwatsubo T;Mizuno Y;Mochizuki H.
通讯作者：
Mochizuki H.

Expression levels of VEGF and its receptors in Parkinson's disease.

帕金森病中 VEGF 及其受体的表达水平。

DOI：
发表时间：
2006
期刊：
NeuroRepot 15
影响因子：
0
作者：
小黒浩明;山口修平;小黒浩明;Setsuie R et al.;Tamura Y et al.;Hyakawa H et al.;Namba T et al.;Yasuda T et al.;Hayashita-Kinoh H et al.;Cao XQ et al.;Ren Y-R et al.;Wada K et al.
通讯作者：
Wada K et al.

Postnatal neurogenesis in hippocampal slicecultures : early in vitro labeling of neuronal precursor cells leads to efficient neuronal production.

海马切片培养物中的产后神经发生：神经元前体细胞的早期体外标记导致有效的神经元产生。

DOI：
发表时间：
2007
期刊：
J Neurosci Res (In press)
影响因子：
0
作者：
小黒浩明;山口修平;小黒浩明;Setsuie R et al.;Tamura Y et al.;Hyakawa H et al.;Namba T et al.
通讯作者：
Namba T et al.

The isolation of neural stem cells from olfactory bulb of Parkinson's disease model.

帕金森病模型嗅球神经干细胞的分离。

DOI：
发表时间：
2007
期刊：
Neurosci Res (In press)
影响因子：
0
作者：
小黒浩明;山口修平;小黒浩明;Setsuie R et al.;Tamura Y et al.;Hyakawa H et al.
通讯作者：
Hyakawa H et al.

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