パーキンソン病に対する抗アポトーシス遺伝子を用いた新たな遺伝子治療

使用抗凋亡基因治疗帕金森病的新基因疗法

• 批准号: 12877099
• 负责人: 望月 秀樹
• 金额: $ 1.28万
• 依托单位: Juntendo University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 2001
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12877099/
• 关键词: アポトーシス; パーキンソン病; アデノ随伴ウイルスベクター; caspase-1; 遺伝子治療; Apaf-1; dominant negative; CuSOD; MnSOD; calbindin

神経疾患においてアルツハイマー病、パーキンソン病、脊髄小脳変性症、筋萎縮性側索硬化症など原因不明で、現在も根本的な治療法は確立されていない。社会の高齢化とともに患者数は増加しており、大きな社会問題の一つになっている。我々の教室では、パーキンソン病のなどの神経疾患の神経細胞死がアポトーシスであることをすでに報告している。これは多くの施設で追試され現在はanti-apoptotic agentが治療法の一つとして開発されている。また、近年アメリカを中心に、今まで治療法がなかった遺伝性代謝性疾患や癌などをターゲットに遺伝子治療が開始され、その有効性が多数報告されている。神経細胞にもadenoassociated virus vector (AAV vector)を用いて、高率に神経細胞に選択的に導入することに成功している。今回我々はこれらの経緯をふまえ、神経細胞死を制御する遺伝子をAAV vectorに組み込みその発現を制御する方法を検討している。現在は、caspase-1 dominant negative inhibitor, Apaf-1-dominant negative inhibitorをパーキンソン病モデルマウスに発現してその効果を確認した。具体的にはAAV vectorに組み込んだ系を用いて、それをマウス線条体に定位脳手術を用いて4ul投与し、その発現を確認した後にmouseにMPTP投与し、その神経細胞死の制御効果を検討したところ、AAV-Apaf-1-DNがその細胞死を抑制することが可能であった。この事実は、パーキンソン病の神経細胞死の機序を証明するばかりでなく、将来的な遺伝子治療の適応を示すことができた。

Neurological disorders such as Alzheimer's disease, spinal cord disease, amyotrophic lateral sclerosis (ALS) of unknown cause, and now fundamental treatments have been established. The number of patients with social problems is increasing, and social problems are increasing. We report to you on the development of neurological disorders. The anti-apoptotic agent therapy was developed in response to multiple treatments. In recent years, there have been many reports on the treatment of metabolic disorders, cancer and other diseases. Adenoassociated virus vector (AAV vector) was successfully introduced into neurons at a high rate. This time, we will discuss ways to control the development of AAV vector components that control neuronal death. Now, caspase-1 dominant negative inhibitor, Apaf-1-dominant negative inhibitor, has been found to be effective. The specific AAV vector is composed of two parts: one part is used for positioning, the other part is used for detecting and detecting MPTP, the other part is used for detecting and detecting AAV-Apaf-1-DN. This is a demonstration of the mechanism of neuronal cell death in patients with chronic diseases and an indication of the suitability of future genetic therapies.

项目成果

Mochizuki M et al.: "An AAV-derived Apaf-1 dominant negative inhibitor prevents MPTP toxicity as anti-apoptotic gene therapy for Parkinson's disease"Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 98. 10918-10923 (2001)

Mochizuki M 等人：“AAV 衍生的 Apaf-1 显性失活抑制剂作为帕金森病的抗凋亡基因疗法可预防 MPTP 毒性”Proc.Natl.Acad.Sci.USA。

Nakano K,Migita M,Mochizuki H. et al.: "Differentiation of transplanted bone marrow cells in the adult mouse brain."Transplantation. (In press). (2000)

Nakano K、Migita M、Mochizuki H. 等人：“成年小鼠大脑中移植骨髓细胞的分化。”移植。

Nomura T, Yabe T, Mochizuki H et al.: "Survival effects of Pigment Epithelium-Derived Factor (PEDF) expressed by a lentiviral vector in rat cerebellar granule cells"Dev Neurosci. 23. 145-152 (2001)

Nomura T、Yabe T、Mochizuki H 等人：“慢病毒载体在大鼠小脑颗粒细胞中表达的色素上皮衍生因子 (PEDF) 的生存效应”Dev Neurosci。

望月秀樹, 水野美邦: "次世代の遺伝子医療;神経疾患の遺伝子治療"治療. 83. 189-193 (2001)

Hideki Mochizuki，Mikuni Mizuno：“下一代遗传医学；神经系统疾病的基因治疗”治疗。 83. 189-193 (2001)

Takanashi M, Mochizuki H, Yokomizo K. et al.: "Iron accumulation in the substantia nigra of ARJP"Parkinsonism and related disorders. 7. 311-314 (2001)

Takanashi M、Mochizuki H、Yokomizo K. 等人：“ARJP 黑质中的铁积累”帕金森症和相关疾病。