权益分类	功能权益	普通用户	{{item.name}}会员
{{category.name}}	{{benefitItem.name}}

Rhoキナーゼの新しい展開

Rho激酶的新进展

基本信息

批准号：
17659382
负责人：
古森公浩
金额：
$ 2.11万
依托单位：
Nagoya University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至 2006
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17659382/
关键词：
Rho-kinase eNOS 内膜肥厚

项目摘要

(背景と目的)Rho/Rho-kinase pathwayは血管平滑筋細胞でのミオシン軽鎖の直接リン酸化とミオシン脱リン酸化酵素の不活性化を介して血管収縮を起こし、心血管系生理機能の調節に重要な役割を果たしていることが、近年の研究により明らかにされてきた。一方、内皮細胞のeNOSはNOを合成し血管平滑筋を弛緩させる。両者のcross-talkについて、eNOS活性制御に重要な二つのリン酸化サイト(Thr495とSer1177)のうち、今までRho-kinaseの影響が明らかにされていないThr495に注目して我々は研究を行った。(結果)in vitroの系では、活性型Rho-kinaseによりThr495がリン酸化されることを確認した。in vivoでも活性化型Rhoあるいは活性化型Rho-kinaseを発現させたCOS-7細胞の系にてThr495のリン酸化レベルの上昇を確認した。また、培養血管内皮細胞をトロンビンで刺激した際のThr495のリン酸化レベルの経時的変化がRho-kinaseの活性レベルの推移と一致することを明らかにした。in vivoの実験では、細胞をRho-kinase阻害剤で処理することにより、Thr495のリン酸化レベルが著明に抑制されることも確認した。(考察とまとめ)以上の実験結果から、Rho-kinaseがeNOSのThr495を直接リン酸化することが示された。eNOSはThr495のリン酸化により不活性化するため、我々の結果から、Rho-kinaseによりThr495が直接リン酸化を受けることでeNOS活性は抑制されると考えられる。我々の研究結果は、既に報告されているRho-kinase阻害剤の心血管系に対する治療効果の機序として、eNOS活性化・NO産生増強による血管内皮機能改善作用の関与を示唆する知見である。

(Background and Objective) The Rho/Rho-kinase pathway plays an important role in the regulation of physiological functions of the cardiovascular system by mediating the direct acidification of the mitochondrial blockade of vascular smooth muscle cells and the inactivation of mitochondrial de-acidification enzymes to cause vascular contraction. This is clearly demonstrated by recent research. One side, endothelial cells eNOS synthesis, vascular smooth muscle relaxation The effect of Rho-kinase on cross-talk and control of eNOS activity is important. The effect of Rho-kinase on Thr 495 and Ser1177 is important. (Results)In vitro system, active Rho-kinase was identified as Thr495. In vivo, activated Rho-kinase was detected in COS-7 cell line Thr495 and increased in Thr495 cells. In addition, the regulation of Rho-kinase activity in cultured vascular endothelial cells during stimulation of Thr495 was also investigated. In vivo, Rho-kinase inhibitor treatment, Thr495 inhibition, and identification The above results show that Rho-kinase is directly related to Thr495 in eNOS. eNOS activity is inhibited by Thr 495 direct acidification. Our findings provide insight into the mechanism of therapeutic effects of Rho-kinase inhibitors on cardiovascular system, and the relationship between enhanced eNOS activity and NO production and the improvement of vascular endothelial function.