癌特異的トランスポーターを利用したインテリジェントDDSによる癌分子標的治療

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我々は、オキサリプラチンおよびシスプラチンに感受性のある胃癌細胞株MKN45および耐性細胞株MKN78におけるDNAマイクロアレイ解析を行い、耐性細胞株においてCITED2遺伝子とTBCE遺伝子の遺伝子発現が著明に亢進していることを見い出した。さらに卵巣癌耐性細胞株KFRにおいても感受性細胞株KF-1よりも上記の遺伝子の発現亢進を認めた。これらの遺伝子のsiRNAを合成し卵巣癌耐性株KFRに反応させCITED2遺伝子とTBCE遺伝子をノックダウンしたところ、オキサリプラチンにおける細胞障害効果の増強を見出した。すなわち、これらのCITED-2遺伝子およびTBCE遺伝子群は、Exfluxトランスポーターの薬剤耐性遺伝子である可能性が示唆された。プラチナ抗癌剤のナノ・インテリジェント・DDSとしてオキサリプラチン封入トランスフェリン結合PEGリボソームを作製した。ヒト大腸癌細胞Col205.HT26において5mg/mlにて合計3回の静脈投与と施行したところ、非治療群と比較して著明な腫瘍増強抑制効果を認めた。オキサリプラチンをこれらの癌細胞株に反応させたところ、Caspase3、Caspase9、Caspase8の活性化を認め、アポトーシスの誘導を検出できた。電子顕微鏡的にもアポトーシス小体の形成を見出した。さらにCaspase8がCaspase9の活性化にはt-BikタンパクおよびBidタンパクの誘導分子を介在してシグナル伝達が生じることを見出した。