副互変異性構造に基づく生物活性発現の機構解明と創薬化学への応用

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我々は,生理活性物質の或るものは,生体内において副互変異性体が真の活性種となっているのではないかと考えた.この仮定の検証を目的として,前年度に引き続き,以下に示すような互変異性に関与する水素をフッ素に置換した安定型等価体の合成を行った.1.前年度の研究にて,我々はselectfluorを用いるフッ素化反応により,セロトニン受容体作動薬であるリザトリプタンのインドレニン型副互変異性等価体の合成に成功した.また,上記反応においては酸の添加が収率向上に有効であることを見出した.そこで今回,セロトニン受容体作動薬スマトリプタンやインドール-2,3-ジオキシゲナーゼ阻害作用を持つブラシニン誘導体について同様の反応を試みた.その結果,良い収率で対応するインドレニン型副互変異性等価体を得ることに成功した.2.幾つかのブラシニン誘導体について,ピロロ[2,3-b]インドール型副互変異性等価体の合成を検討した.その結果,ブラシニン誘導体を無水溶媒中,selectfluorやN-フルオロピリジニウム塩で処理することにより,対応するピロロ[2,3-b]インドール型副互変異性等価体を得ることに成功した.3.チロシンおよびチラミンのジエノン型副互変異性体の含フッ素等価体の合成を目的として,種々の保護基を持つチロシンおよびチラミンをフルオロジエノン体へと誘導した.しかしながら,これらの化合物の脱保護は不成功に終わった.また,チロシンのフェノール構造をフルオロバルビツール酸構造に置き換えた化合物をフルオロジエノン体に代わる等価体として設計し,3-位にバルビツール酸構造を持つアラニン誘導体を合成した.これを酢酸中,N-フルオロベンゼンスルホンイミドで処理することにより,対応するフルオロバルビツール酸誘導体を得た.現在,α-アミノ保護基およびα-カルボキシル保護基の除去を検討している.