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蛋白質結晶構造解析に基づく新たな心不全治療薬デザインのための基礎研究

基于蛋白质晶体结构分析设计新型心力衰竭药物的基础研究

基本信息

批准号：
18659068
负责人：
乾誠
金额：
$ 2.05万
依托单位：
Yamaguchi University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

项目摘要

心臓収縮力の調節では、心筋細胞内Ca^<2+>の貯蔵部位である筋小胞体(SR)を介するCa^<2+>輸送が主要な役割を果たす。心筋SRのCa^<2+>輸送は、Ca^<2+>ポンプATPaseとその調節蛋白質ホスホランバンによる蛋白質間相互作用によりもたらされ、調節されている。さらに、心不全などの病的状態においても心筋SRのCa^<2+>輸送異常が深く関与していることが明らかになっている。本研究では、ホスホランバンを標的とし、ホスホランバンとCa^<2+>ポンプATPaseの相互作用を阻害する新たな心不全治療薬を直接にデザインするための基礎検討を行うことを目的とした。ホスホランバンに直接結合する薬物をデザインするため、ホスホランバンの細胞質ドメインに結合するDNAアプタマーを検索した。得られたアプタマーはホスホランバンに結合するのみならず、心筋小胞体のCa^<2+>ポンプATPase活性を促進した。このホスホランバン・アプタマーは、Ca^<2+>ポンプATPaseのCa^<2+>濃度依存性曲線を左方に移動させることから、ボスホランバンとCa^<2+>ポンプATPaseの相互作用を阻害すると考えられる。さらに、このホスホランバン・アプタマーとホスホランバン細胞質ドメインの複合体の結晶作成を試みた。その結果、微小結晶を作ることに成功した。さらに、至適条件を検討することにより、高解像度のX線解析可能な結晶が得られると考えられる。以上の成果は、得られたホスホランバン・アプタマーのみでも心不全治療薬となる可能性があるが、さらに低分子合成化合物による医薬品開発への道を拓くものである。

The regulation of cardiac contractile force and Ca 2 + transport in muscle cells are mainly mediated by SR Ca^<2+> transport of SR, Ca^<2+> complex ATPase and regulation of protein-protein interaction The abnormal Ca^<2+> transport in the heart muscle SR is deeply related to the state of heart failure and heart failure. This study aims to investigate the interaction between Ca^+2 and ATPase. The DNA of the plant is bound to the cytoplasm. The activity of Ca^<2+>-ATPase in muscle cells was promoted. The Ca ^<2 +> concentration-dependent curve of Ca^<2 +> ATPase shifts to the left. The crystal of the complex of the cytoplasm is tried. The result is that the crystal is very small. In addition, the optimal conditions for the analysis of high-resolution X-ray analysis can be obtained. The above results have been used to explore the possibility of developing new drugs for the treatment of heart failure.