異常型プリオン蛋白結合性化合物の探索とその分子イメージングへの応用

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プリオン病は致死性の感染性神経変性疾患であり、脳内で生成する異常型プリオン蛋白質(PrP^<Sc>)の蓄積が発症原因と考えられている。PrP^<Sc>は、アルツハイマー病の病原物質であるアミロイドb蛋白質(Aβ)と同様に、アミロイド凝集体として脳内に沈着することから、我々がこれまでに開発を進めてきたAβ結合性プローブによって、脳内PrP^<Sc>を検出可能であると考えた。本年度の研究では、Aβ結合性プローブの中から、PrP^<Sc>に結合性を示す化合物の探索を行い、その分子イメージングプローブとしての評価を行った。ベンゾフラン(BF)、フラボン(FL)、カルコン(CH)、スチリルクロモン(SC)を基本骨格とする種々の化合物を合成し、Aβ凝集体とのインビトロ競合阻害実験を行い、Aβ凝集体に高い結合性を示す化合物を選出した。それらの化合物をBSEプリオン感染モデルマウス脳切片を用いた蛍光染色実験を行い、PrP^<Sc>への結合性を評価した。その結果、FL及びCH化合物では脳切片上に顕著な蛍光像は観察されなかったが、BF及びSC化合物には化合物由来の蛍光像が確認された。この蛍光像は抗プリオン抗体を用いた免疫染色による染色部位と一致したことから、これら化合物はPrP^<Sc>への結合性を有することが示された。そこで、さらにBF及びSC化合物を放射標識後、正常マウスにおける体内放射能分布実験を行い、脳への移行性を検討したところ、BF化合物はSC化合物に比べ、脳への高い移行性を示した。以上の結果より、BF化合物はPrP^<Sc>の分子イメージングプローブの候補であることが確認された。