キラー・コンフォメーションを標的とするプリオン感染イメージング薬剤の開発

开发针对杀伤构象的朊病毒感染成像剂

• 批准号: 20659192
• 负责人: 中山 守雄
• 金额: $ 1.79万
• 依托单位: Nagasaki University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2010
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-20659192/
• 关键词: アミロイド; 異常プリオン; 放射性薬剤; SPECT; 分子イメージング; Sup35; クロイツフェルトヤコブ病; プリオン; チオフラビンT; プリオンイメージング薬剤; βシート構造

致死性の神経変性疾患であるプリオン病の発症過程では、生体内に存在する正常型プリオンタンパク(Native conformer)が構造変換して凝集し、アミロイド構造を有する感染性タンパク質凝集体「プリオン」(Killer conformer)を形成する。このKiller conformerへの構造変換過程の詳細はいまだ明らかではないが、生体内のKiller Conformationの画像化は、プリオン病発症の早期診断につながることが期待できる。(1) Killer Conformationの中核構造となるペプチド凝集体に関する検討酵母由来のSup35は、自身のミスフォールディングを伝播し、自己凝集してアミロイドを形成するため、プリオン様タンパク質と呼ばれる。Sup35のプリオン形成ドメインから抽出されたペプチド断片GNNQQNYは、Sup35凝集体の中核であるアミロイド(Cross-β)構造を形成する。本研究では、プリオンタンパクのKiller conformationの伝播に関する知見を得るため、GNNQQNYの自己凝集挙動およびそのアミロイド構造の伝播について検討した結果、GNNQQNY分子は衝突頻度に依存して凝集しアミロイドを形成し、形成された凝集体のアミロイド構造は、自己だけではなく、条件次第では異種のタンパクへも伝播され得ることが明らかとなった。(2) プリオン結合性を示す化合物の設計と合成近年、マラリア治療薬であるキナクリン(QA)がin vitroにおいてPrP^<Sc>の蓄積を抑制することが報告され、プリオン病の治療を目的とした臨床研究に使用されてきた。QAの作用機序は明らかにされていないが、QAがPrP^<Sc>と何らかの相互作用をしている可能性があり、アミロイドイメージングプローブの候補化合物となることも十分に考えられた。そこで本研究では、^<125>I標識QA及びアクリジン(AC)誘導体を合成しアミロイドイメージングプローブとしての評価を行った結果、^<125>I標識AC誘導体はAβイメージングプローブとしての基本的性能を有することが示され、さらなる基礎的検討を行うことでPrP^<Sc>イメージングプローブとしても応用できる可能性が示された。

Lethal neurodegenerative diseases are caused by the formation of a "Killer conformer" in the form of a "Native conformer" that is present in the organism and changes in structure, aggregation, and formation of a "native conformer." The structural transformation process of the Killer conformer is detailed, the characterization of the Killer Conformation in vivo, and the early diagnosis of the disease. (1)The core structure of Killer Conformation is related to the aggregation of yeast. The origin of yeast is discussed. The core structure of Killer Conformation is related to the aggregation of yeast. The core structure of Killer Conformation is related to the aggregation of yeast. Sup35 is formed by the formation of a cross-beta structure in the core of a sup35 aggregate. In this study, we found that GNNQQNY self-aggregation and aggregation mechanisms were dependent on the frequency of molecular collisions, and GNNQQNY self-aggregation and aggregation mechanisms were dependent on the frequency of molecular collisions The conditions are different. (2)Design and synthesis of compounds with binding properties in vitro, inhibition of accumulation of PrP<Sc>, and use in clinical studies The mechanism of action of QA is clear, and the interaction between QA and PrP is possible<Sc>. In this <125>study, we evaluated the synthesis of QA and AC elicitors<125>, and found that AC elicitors have the potential to be used in the synthesis of Aβ elicitors and basic properties<Sc>.

项目成果

アミロイドイメージングプローブとしてのスチリルクロモン誘導体の評価．

苯乙烯色酮衍生物作为淀粉样蛋白成像探针的评估。

• 发表时间: 2011
• 作者: Muraki S;Akune T;Oka H;Ishimoto Y;Nagata K;Yoshida M;Tokimura F;Nakamura K;Kawaguchi H;Yoshimura N.;小川綾華
• 通讯作者: 小川綾華

プリオン病の画像診断を目的とした^<125>I標識キナクリン及び関連化合物の開発

^<125>I标记的奎纳克林及相关化合物的开发用于朊病毒疾病的图像诊断

• 发表时间: 2010
• 作者: Y. Maya;M. Ono;H. Watanabe;M. Haratake;H. Saii;M. Nakayama;小川綾華;瀧口徹;小橋信弥
• 通讯作者: 小橋信弥

脳内アミロイドβ蛋白の検出を目的とした新規diphenyloxadiazole誘導体の開発

开发用于检测大脑中β淀粉样蛋白的新型二苯基恶二唑衍生物

• 发表时间: 2009
• 作者: 渡邊裕之;小野正博;原武 衛;中山守雄
• 通讯作者: 中山守雄

Synthesis and Evaluation of Novel Chalcone Derivatives with 99mTc/Re Complexes as Potential Probes for Detection of β-Amyloid Plaques

• DOI: 10.1021/cn100042d
• 发表时间: 2010-09-01
• 期刊: ACS CHEMICAL NEUROSCIENCE
• 影响因子: 5
• 作者: Ono, Masahiro;Ikeoka, Ryoichi;Nakayama, Mono
• 通讯作者: Nakayama, Mono

プリオン様タンパク質Sup35由来アミロイド形成ペプチドの凝集挙動の検討

朊病毒样蛋白 Sup35 衍生的淀粉样蛋白形成肽的聚集行为的检查

• 发表时间: 2010
• 作者: 瀧口徹;原武衛;淵上剛志;中山守雄
• 通讯作者: 中山守雄