肝硬変症からの発癌過程における増殖抑制機構の異常とその制御に関する研究

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肝硬変症から高頻度で肝細胞癌が発症することが知られている。肝硬変症では肝細胞の壊死・再生が頻繁に繰り返されており、そのため肝硬変症は肝細胞癌発生の母地になるとされている。正常状態では、肝細胞の増殖はパラクリン機序により分泌されるtransforming growth factor-β(TGF-β)を中心とした増殖抑制因子により制御されている。しかし、肝の発癌過程において、TGF-βなどに対する反応性を失い、この増殖抑制機構から逸脱することにより、自律的増殖能を獲得すると考えられる。私共は本年度において、ラット肝硬変モデルの肝細胞がTGF-βに対する反応性の低下を示すことを見い出している。すなわち、ラットにチオアセタマイドを飲料水に混入して投与し、肝硬変を作製した。この硬変化した肝よりコラゲナーゼ・カン流法により肝細胞を単離した。この硬変化肝細胞は、DNA合成能の増加を示し、細胞増殖能はむしろ亢進していると考えられた。一方、硬変化肝細胞の初代培養培地にTGF-βを添加しDNA合成への影響をみると、50%阻害するのに要するTGF-β濃度は正常肝細胞の場合と比較して有意に高濃度であった。このことから、硬変化肝細胞は、増殖能は亢進しているが、増殖抑制因子であるTGF-βに対する反応性が低下していると考えられた。一方、私共はすでにヒト肝癌組織において、TGF-βmRNAおよびTGF-β蛋白量の増加を報告している。今回、肝細胞癌患者における血清中TGF-β濃度をbioassay法およびELISA法を用いて測定した。その結果、正常者、慢性肝炎患者、肝硬変症患者のいづれに対してもTGF-β濃度の有意な増加を見い出した。これはヒトの癌組織よりTGF-βが血中に放出されていることを示唆する初めての知見である。