新規トロンボキサンA2受容体会合タンパク質KIAA1005の機能の解明

阐明新型血栓素 A2 受体相关蛋白 KIAA1005 的功能

• 批准号: 19659011
• 负责人: 中畑 則道
• 金额: $ 2.05万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2007
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2007 至 2008
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19659011/
• 关键词: トロンボキサンA_2; トロンボキサンA_2受容体; Gタンパク質共役型受容体; シグナル伝達; 薬理学; トロンボキサンA2; トロンボキサンA2受容体

トロンボキサンA_2(TXA_2)は強力な血管平滑筋収縮作用や血小板凝集作用を示すアラキドン酸代謝物で、血栓形成に伴う末梢循環障害の発症に深く関わっている。このTXA_2はTXA_2受容体(TP受容体)を介して作用を発現するが、TP受容体C末端に会合するタンパク質として我々は最近新規タンパク質のKIAA1005を見出した。KIAA1005は2005年にはじめて全長の塩基配列が報告されたが、その生理機能については、まったく不明なままである。そこで本研究では、TP受容体の活性調節におけるKIAA1005の生理的な意義の解明を目的とした。はじめに新規タンパク質であるKIAA1005mRNAの生体内発現をRT-PCRにより解析した結果、全身にユビキタスに発現し、胸腺で特に強く発現していることを明らかにした。KIAA1005はTP受容体C末に会合するタンパク質として酵母ツーハイブリッド系により我々の手ではじめて見出されたが、生体内でもKIAA1005がTP受容体と会合することを、免疫沈降法により明らかにした。ヒトTPはスプライシングによって生じる二つのアイソフォーム(TPαおよびTPβ)が知られているが、KIAA1005は二つのアイソフォームにともに会合することも明らかにした。次に、TPの機能に及ぼすKIAA1005の影響を、KIAA1005過剰発現細胞を用いて検討した。その結果、TP刺激によって惹起される、ホスホリパーゼCの活性化およびextracellular signal-regulated kinase 1/2(ERK1/2)の活性化をKIAA1005は抑制した。ムスカリニックM3受容体刺激によるホスホリパーゼCの活性化はKIAA1005によっては抑制されず、TP受容体特異性を示した。一方ヒトアストロサイトーマ細胞(1321N1)における内因性のTP刺激によるIL-6 mRNA発現の亢進をKIAA1005は強く抑制した。細胞膜のTP受容体を[3H]SQ29548結合により解析すると、TPαおよびTPβの細胞表面量(Bmax)がKIAA1005の発現によって減少した。これらの結果を総合すると、KIAA1005はTPシグナル伝達を負に制御していることが考えられ、その一つの作用機構としてTP受容体の細胞膜発現を抑制している可能性が示唆された。

ト ロ ン ボ キ サ ン A_2 (TXA_2) は powerful な vascular smooth muscle 収 contraction や を platelet aggregation role す ア ラ キ ド ン acid metabolites で and thrombosis に う peripheral circulation handicap of の 発 disease に deep く masato わ っ て い る. こ の TXA_2 は TXA_2 let body (TP let body) を interface し て role を 発 now す る が, TP by capacitance C ends meet に す る タ ン パ ク qualitative と し て I 々 は recently new rules タ ン パ ク qualitative の KIAA1005 を shows し た. Over KIAA1005 は 2005 に は じ め て の salt base with column が report さ れ た が, そ の physiology に つ い て は, ま っ た く unknown な ま ま で あ る. Youdaoplaceholder0 を で で this study で と and the な significance of the regulation of TP acceptor <s:1> activity on におけるKIAA1005 <s:1> physiology, <s:1> to explain the を purpose と and た た た. は じ め に new rules タ ン パ ク qualitative で あ る KIAA1005mRNA の 発 gave birth to the body now を rt-pcr に よ り parsing し た results, systemic に ユ ビ キ タ ス に 発 し now strong, thymus で に く 発 now し て い る こ と を Ming ら か に し た. KIAA1005 は TP meet by let body at the end of the C に す る タ ン パ ク qualitative と し て yeast ツ ー ハ イ ブ リ ッ ド department に よ り I 々 の hand で は じ め て shows さ れ た が, born in vivo で も KIAA1005 が TP meet the capacity of body と す る こ と を, immune sink に よ り Ming ら か に し た. ヒ ト TP は ス プ ラ イ シ ン グ に よ っ て raw じ る two つ の ア イ ソ フ ォ ー ム (TP alpha お よ び TP beta) が know ら れ て い る が, KIAA1005 は two つ の ア イ ソ フ ォ ー ム に と も meet に す る こ と も Ming ら か に し た. The following に, TP function に and ぼすKIAA1005 <s:1> influence を, KIAA1005 over-occurrence cells を use て検 て検 to counteract た. Youdaoplaceholder0 <s:1> results, TP stimulation によって causes される, ホスホリパ そ ゼ ゼC <s:1> activation およびextracellular signal-regulated kinase 1/2(ERK1/2) <s:1> activation をKIAA1005 inhibition of た た. ム ス カ リ ニ ッ ク M3 under let body に よ る ホ ス ホ リ パ ー ゼ C の activeness は KIAA1005 に よ っ て は inhibit さ れ ず and TP by let body specificity を し た. Party ヒ ト ア ス ト ロ サ イ ト ー マ cells (1321 n1) に お け る endogenous の TP stimulus に よ る IL - 6 mRNA 発 is の hyperthyroidism を KIAA1005 は strong く inhibit し た. Cell membrane の TP by let body を [3 h] SQ29548 combining に よ り parsing す る と, TP alpha お よ び TP beta の cell surface quantity (Bmax) が KIAA1005 の 発 now に よ っ て reduce し た. こ れ ら の results を 総 close す る と, KIAA1005 は TP シ グ ナ ル 伝 da を negative に suppression し て い る こ と が exam え ら れ, そ の a つ の role institutions と し て TP by body の membranes 発 を inhibit modern し て い が る possibility in stopping さ れ た.

项目成果

細胞増殖とトロンボキサンA_2受容体

细胞增殖与血栓素A_2受体

• 发表时间: 2009
• 作者: Takako Saitoh;Yuhei Takagaki;Yoshito Harada;and Hitoshi Sawada;中畑則道
• 通讯作者: 中畑則道

Thromboxane A2-induced signal transduction is negatively regulated by KIAA1005 that dir ectly interacts with thromboxane A2 receptor

血栓素 A2 诱导的信号转导受到 KIAA1005 的负调节，KIAA1005 直接与血栓素 A2 受体相互作用

• 发表时间: 2009
• 期刊: Prostaglandins & Other Lipid Mediators (印刷中)
• 作者: Shin-ichi Tokue;Masako Sasaki and Norimichi Nakahata
• 通讯作者: Masako Sasaki and Norimichi Nakahata

トロンボキサンA_2受容体に相互作用する新規タンパク質TPIPの機能

与血栓素A_2受体相互作用的新型蛋白质TPIP的功能

• 发表时间: 2007
• 作者: 徳江辰一;佐々木雅子;中畑則道
• 通讯作者: 中畑則道

トロンボキサンA_2受容体活性の新しい制御機構

血栓素A_2受体活性的新控制机制

• 发表时间: 2009
• 作者: Ayumi Fukakusa;et al.;中畑則道
• 通讯作者: 中畑則道

新規Thromboxane A_2受容体(TP)会合タンパク質TP interacting protein(TPIP)の機能解析

新型血栓素 A_2 受体 (TP) 相关蛋白 TP 相互作用蛋白 (TPIP) 的功能分析

• 发表时间: 2008
• 作者: 徳江辰一;佐々木雅子;中畑則道
• 通讯作者: 中畑則道