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遺伝性侏儒症ラットにおける GH/GRF遺伝子導入治療に関する研究

GH/GRF基因转移治疗遗传性麻风病大鼠的研究

基本信息

批准号：
05670875
负责人：
片上秀喜
金额：
$ 1.34万
依托单位：
宮崎医科大学
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for General Scientific Research (C)
财政年份：
1993
资助国家：
日本
起止时间：
1993 至 1994
项目状态：
已结题

项目摘要

平成4年度までに、本邦において発見された遺伝性侏儒症ラットの病因として、GH構造遺伝子の点突然変異に基づく完全GH単独欠損を明らかにし、その病態のひとつとして、視床下部GH分泌促進因子(GRF)ならびにソマトスタチン(SRIF)遺伝子発現異常を解明した。平成5年度では、正常SD系ラット受精卵の雄性前核にマウスmetallothionein(MT)遺伝子プロモーターにヒトGRF/GHミニ遺伝子を結合したfusion遺伝子を注入し、それぞれ20/4匹のtransgenic rats(Tg)のfounderを得た(G0)。これらTg雄ラットは生後4か月までは繁殖力を保持していたので、正常雌ラットと交配し継体飼育し、このうち導入遺伝子の高発現を示すラットの系統を得た。平成5年度末から平成6年度にかけて、遺伝的に安定したG2以降のhGH/hGRF Tgラットを用いて血中ホルン分泌動態を明らかにした(平成5年度成長科学協会研究年報17:411-420,1993、Katakami et al Endocrinology 132:A1456,1993、日本内分泌学会雑誌70:826,1994)。hGRF-Tgラットにおいて、経時的にGH産生下垂体腺腫が形成され、雄ラットにおける脈動的な自然のGH分泌が障害されることを初めて明らかにした(Katakami et al Endocrinology 134:A666,1994、第4回日本内分泌学会生涯教育集会資料集11-23、1994)。平成6年度では、遺伝性侏儒症ラットにヒトGH/GRF遺伝子導入治療を試み、これらの遺伝子が組み込まれたfounderラットの作成にも成功した(hGRF-Tg dwarf雌1匹雄2匹、hGH-Tg dwarf雌1匹)。しかし、G0のhGRF-Tg dwarfラットから得られたG1のdwarfラットにおいてはhGRFの遺伝子発現は見られなかった。一方、hGH-Tg dwarfラットは、正常ラットと比較して、巨人症を示し、いわゆる、遺伝子治療に成功した。しかし、同ラットは不妊であった。その結果、ヒトGH/hGRF遺伝子の高発現を示す同症ラットの子孫は得られなっかった。そこで、平成6年度末は、予定を変更し、hGRF-Tg正常ラットと遺伝性侏儒症ラットの交配により、ヘテロのヒトGRF-Tg遺伝性侏儒症雄ラットをまず作出し、次に、遺伝性侏儒症の雌ラットとさらに交配を重ねて、hGRF-Tg遺伝性侏儒症ラットを得ることとした。また、hGH-Tg遺伝性侏儒症ラット作出は同様の理由により、困難が予想されるので、上記のhGRF-Tg遺伝性侏儒症ラットを得ることを優先するよう計画した。現在までにhGRF-Tg dwarfラットは雄4匹、雌3匹を得、さらに、飼育繁殖中である。

In 2004, the cause of congenital dwarfism was found in the country, and sudden changes in GH structural genes, complete GH deficiency, pathological changes, and abnormal GH secretion promoting factor (GRF) and SRIF gene expression were identified. In the fifth year of Heisei, the founder of the normal SD line fertilized eggs was found (G0) in the male pronucleus, metallothionein(MT) gene, GRF/GH gene, fusion gene, and 20/4-matched transgenic rats(Tg). The reproductive ability of male offspring is maintained at 4 months after birth, and the reproductive ability of female offspring is maintained at 4 months after birth. At the end of 2005, the hGH/hGRF Tg ratio was reduced by G2, and the secretion dynamics of hGH/hGRF was reduced by G2 (Annual Report of Growth Science Association, 2005, 17:411- 420, 1993; Katakami et al Endocrinology, 132:A1456,1993; Journal of Endocrinology Society of Japan, 70:826, 1994). hGRF-Tg regulation, GH production during pregnancy, pituitary gland swelling formation, male hormone regulation, and natural GH secretion inhibition during pregnancy (Katakami et al Endocrinology 134:A666,1994; 4th Japanese Endocrinology Society Career Education Conference Data Set 11-23, 1994). In 2006, GH/GRF gene introduction therapy for congenital dwarfism was successfully conducted (hGRF-Tg dwarf female 1 male 2, hGH-Tg dwarf female 1). G0-Tg Dwarf Shift G1-Tg Dwarf Shift G0-Tg Dwarf Shift One side, hGH-Tg dwarf, normal contrast, giant disease, middleしかし、同ラットは不妊であった。The high incidence of GH/hGRF gene in the same disease is shown in the results of the study. At the end of 2006, the expected change in hGRF-Tg normal sex ratio and genetic dwarfism sex ratio was made, followed by the change in hGRF-Tg genetic dwarfism sex ratio and the change in hGRF-Tg genetic dwarfism sex ratio. hGRF-Tg genetic dwarfism is the most important cause of genetic dwarfism. Now the hGRF-Tg dwarf is 4 males and 3 females.