遺伝性脊髄小脳変性症における三塩基反復配列の探索

寻找遗传性脊髓小脑变性中的三核苷酸重复序列

• 批准号: 07457054
• 负责人: 脇坂 明美
• 金额: $ 3.14万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for General Scientific Research (B)
• 财政年份: 1995
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1995 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-07457054/
• 关键词: 遺伝子性脊髄小脳変性症; 連鎖解析; CAG反復配列; 創始者効果; 診断基準

遺伝性脊髄小脳変性症(spinocerebellar degeneration:SCD)とは、おもに小脳系の変性を中心とする複数の疾患群の総称で、各疾患(病型)には特異的な遺伝子異常が想定されている。我々は日本人におけるSCDで最も頻度に高い遺伝性OPCA、MJDの遺伝子解析を行なった。先ずこれらの遺伝子のfine mappingを目的に、SCA1(12家系)、SCA2(7家系)およびMJD(22家系)各疾患遺伝子と密に連鎖する遺伝標識を検索し、その遺伝子型(haplotype)を決定した。その結果、SCA1、MJDではhaplotypeに家系を越えて統計学的に有意な類似性が見られ、かつSCA1は宮城・山形県、MJDは富山・新潟県出身者に多いという強い地域的な偏りがあることを見出した。これは日本人のSCA1、MJDが各々独立した共通の祖先を起源とする可能性を示唆している。特にSCA1では患者全員が同一遺伝子型を有し、約17世代前に塑る共通の祖先から由来すると計算された。SCA2でも患者間に遺伝子型の類似性が見られたが、出身地にばらつきがあり、SCA1同様に共通の祖先から由来するとしてもその成立年代はより古いと推定された。SCA1、MJDについては研究の最中、予想された如く(CAG)反復配列の異常増幅が原因であることが明らかにされ、我々もこれを確認した。更に収集した多数の症例につきCAG反復回数を算定し、発症年齢との逆相関現象、また臨床像との密接なる関連を見出した。この成績を基に現在SCD各病型の神経病理学的、臨床症候学的診断基準を提唱している。ここにきて、日本人におけるSCDについては、Holmes型失調症遺伝子が依然未知のまま残されているが、ほぼその概念が固まったと言える。今後これらの成果を、臨床の現場に役立てることが必要となってきた。

The spinocerebral degeneration (SCD) is a complex disease group characterized by a variety of disease types and specific genetic abnormalities. The most frequent OPCA and MJD gene analysis is performed by Japanese researchers. First, fine mapping of these genetic markers was performed for SCA1 (12 families), SCA2 (7 families), and MJD(22 families). Results, SCA1, MJD The Japanese SCA1 and MJD are independent of each other, and the possibility of common ancestry is discussed. In particular, SCA1 patients all share the same genetic type, about 17 generations ago. The similarity of SCA2 between patients and their genetic types is observed, and the origin of SCA1 is inferred. SCA1. MJD is the most important part of the study. It is expected that the abnormal amplitude of repeated arrangement will be confirmed. In addition, the number of CAG recurrences was calculated in most cases, and the inverse correlation phenomenon and the close connection between clinical images were found The results are based on neuropathological and clinical criteria for diagnosis of SCD. This is the case with the Japanese, who are still unaware of the origin of Holmes type disorders. In the future, it is necessary to establish the achievements and clinical field.

项目成果

Sasaki,H.,et al.: "Clinical features and natural history of SCA1: an analysis of 35 patients from a common founder in Hakkaido,the northernmost island of Japan." Acta Neurol.Scand.93. 64-71 (1996)

Sasaki, H., et al.：“SCA1 的临床特征和自然史：对来自日本最北岛屿八海道的 35 名共同创始人患者的分析。”

Suzuki,Y.,et al.: "Spinocerebellar ataxia 1(SCA1) in the Japanese: Analysis of CAG trinucleotide repeat expansion and instability of the repeat for paternal transmission." Jpn.J.Hum.Genet.40. 131-143 (1995)

Suzuki,Y.,et al.：“日语中的脊髓小脑共济失调 1 (SCA1)：分析 CAG 三核苷酸重复序列扩展和父系遗传重复序列的不稳定性。”

Seto,K.,et al.: "A rat model of HTLV-I infection: Development of chronic progressive myeloneuropathy in seropositive WKAH rats and related apoptosis." Acta Neuropathol.89. 483-490 (1995)

Seto,K.,et al.：“HTLV-I 感染的大鼠模型：血清阳性 WKAH 大鼠中慢性进行性脊髓神经病的发展及相关细胞凋亡。”

Sasaki,H.,et al.: "CAG repeat expansion of Machado-Joseph disease in the Japanese:analysis of the repeat instability for parental transmission,and its correlation with disease phenotype." J.Neurol.Sci.133. 128-133 (1995)

Sasaki, H., et al.：“日本马查多-约瑟夫病的 CAG 重复扩张：父母传播的重复不稳定性分析及其与疾病表型的相关性。”

Wakisaka,A.,et al.: "Spinocerebellar ataxia1(SCA1) in the Japanese may derive from the single common ancestry." J.Med.Genet.32. 590-592 (1995)

Wakisaka, A., et al.：“日本人的脊髓小脑共济失调 1（SCA1）可能源自单一共同祖先。”