スフィンゴシンによるDNA複製阻害機構の解析とがん化学療法への応用

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当研究課題について、平成7年度中に以下の点について明らかにすることが出来た。1。スフィンゴシンの分子構造とDNAプライマーゼ阻害活性との相関関係18種類のスフィンゴシンならびにその類似化合物について、DNAプライマーゼ阻害活性を比較した。その結果、DNAプライマーゼ活性の阻害にはスフィンゴシン分子中のプラスに荷電可能なアミノ基が必須であり、さらにアミノ基周辺の立体構造やアルキル鎖の長さも阻害度に影響を与えることが判明した。一方、スフィンゴシンの一位の-OH基はDNAプライマーゼ活性の阻害に関与していないことが判った。18種類のスフィンゴシンならびにその類似化合物のなかで、一番強い阻害活性を示したのは天然型のスフィンゴシンであった。2。培地に添加したスフィンゴシンおよびその類似化合物のHL60細胞の増殖におよぼす影響スフィンゴシンおよびその類似化合物は、それぞれのDNAプライマーゼ活性に対する阻害能力に比例した強さで、HL60細胞の増殖を阻害した。さらに、スフィンゴシンはHL60細胞の増殖を細胞周期のG1/Sで停止させていることが判明した。これらの結果は、スフィンゴシンがDNAプライマーゼをターゲットして細胞増殖を抑制している可能性を示唆している。