血清アルブミンの新展開:ノックダウンレセプター及びエスコートプロテインとしての可能性

血清白蛋白的新进展:作为敲低受体和护送蛋白的潜力

基本信息

  • 批准号:
    14657618
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 2.11万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Exploratory Research
  • 财政年份:
    2002
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2002 至 2003
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

本研究は組換えアルブミンを用いて薬物動態及びDDS研究への新しいアプローチを試みるものである。すなわち、本研究は、(1)アルブミン分子上の薬物結合部位を迅速かつ高精度に同定するアルブミン変異体の開発と(2)肝臓特異的に分布特性を示す変異体を用いて、インターフェロンを遺伝子工学的あるいは化学的に結合させた肝不全治療薬の製剤設計を目的として実施され、以下の知見が得られた。1.従来の化学修飾及びX線結晶構造解析データに基づき、サイトI結合に重要な役割を果たしていると考えられるアミノ酸残基、Lys-199、Arg-218、222、His-242、Ala-291を他のアミノ酸に置換させた(Lys-199→AlaあるいはVal;Arg-218、222→Ala;His-242→Phe;Ala29l→LysあるいはArg)変異体を作製してリガンド結合性を調べたところ、野生型に比べ、結合性の低下が認められたものの、サイトIをノックダウンするような変異体を見出すにはいたらなかった。2.主要糖化部位と考えられる199、439、525番目のLysをAlaに置換した3重変異体を^<111>Inでラベル化して静脈内投与し、生体内分布を調べた結果、この変異体は野生型に比べ、肝臓、特に肝内皮細胞に効率よく取り込まれることが明らかとなった。3.HSAの2つのcDNAをDNAリンカーを用いて結合させた配列を発現ベクターpPIC9Kに導入し、Pichia酵母GS115を用いて発現後、精製を行い、HSA dimmerを作製することに成功した。また、このHSA dimmerを^<111>Inでラベル化してマウスに静脈内投与し、生体内分布を検討した結果、生体内半減期がwild-typeの約2倍に延長し、血管外漏出を抑えた有効なrHSAであることが明らかとなった。以上のように興味ある知見は得られたものの、ノックダウンレセプターアルブミンの設計、さらにはアルブミン結合体の調製など検討課題を残すことになった。
This study focuses on the study of chemical dynamics and DDS in order to explore new ways to improve the quality of chemical products. This study is aimed at: (1) rapid identification of drug binding sites on the molecule with high accuracy, development of heterogeneic drugs,(2) application of liver-specific drug distribution characteristics, chemical binding, and design of drug preparations for liver insufficiency. 1. Chemical modification and X-ray crystal structure analysis of the compound from the past: Lys-199, Arg-218, 222, His-242, Ala-291 and other acid substitutions.(Lys-199→Ala → Val;Arg-218, 222→Ala;His-242→Phe;Ala 29l →Lys → Arg) The mutant is controlled by the mutant. 2. The main glycation sites were identified as 199, 439, and 525 Lys and Ala <111>substitutions. The results showed that the distribution of the three variants In vivo was regulated by intravenous administration. The results showed that the wild type, liver, and liver endothelial cells were significantly different from those in the wild type. 3. HSA 2 cDNA was successfully synthesized by DNA sequencing, DNA purification and HSA dimer production. In <111>vivo distribution, the half-life of the wild-type was extended by about 2 times, and extravascular leakage was inhibited. The above interest is reflected in the design and modulation of the combination.

项目成果

期刊论文数量(24)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
安楽 誠, 小田切優樹(他7名): "Intravenous iron administration induces oxidation of serum albumin in hemodialysis patients"Kidney International. 66(In press). (2004)
Makoto Anraku、Yuki Odagiri(以及其他 7 人):“静脉注射铁剂会导致血液透析患者血清白蛋白氧化”,Kidney International 66(出版中)。
  • DOI:
  • 发表时间:
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
中城圭介, 小田切優樹(他3名): "The effect of glycation on the structure, function and biological fate of human serum albumin as revealed by recombinant mutants"Biochimica Biophysica Acta. 1623. 88-97 (2003)
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  • DOI:
  • 发表时间:
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
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  • DOI:
  • 发表时间:
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
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  • DOI:
  • 发表时间:
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
K.Nishi, M.Otagiri et al.: "Structural and Drug-Binding Properties of α_1-Acid Glycoprotein in Reverse Micelles"Biochim.Biophys.Acta. 1601(2). 185-191 (2002)
K. Nishi、M. Otagiri 等人:“反胶束中 α_1-酸性糖蛋白的结构和药物结合特性”Biochim.Biophys.Acta 1601(2)。
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  • 发表时间:
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    0
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