病態時における薬物の血清蛋白結合の分子機能学的動態解析

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本研究は、病態時における薬物の血清蛋白結合の機序解明を行うとともに、薬物間の相互作用を予測し、合理的かつ安全で有効な処方設計の立案を目的として企図され、以下の知見を得た。フロセミドは腎障害時に内因性物質として蓄積する尿毒症物質のうち、主にCMPFと相互作用することにより、結合が阻害されることが判明した。更に、透析治療において、抗凝固剤ヘパリンによって惹起されたFFAレベルの増加が引き金となって、直接的に、あるいはCMPFの結合阻害を介して二次的に(カスケード効果)、フロセミドの結合性を低下させるという興味ある現象が見出された。ブコロームの併用は、常用量において、フロセミドの血清蛋白結合を阻害することにより、フロセミドの尿細管到達量を増加させると同時に、作用部位においても血中から漏出してきたアルブミンの結合を効果的に阻害するものと推察された。ブコロームは比較的安全に長期間使用できる上、臨床において、主薬の薬理活性補助剤として使用されていることから、ブコロームの併用療法によって、ネフローゼ患者で生じるフロセミドの利尿耐性を改善できる可能性が示唆された。以上のように、本研究で得られた知見は利尿薬の蛋白結合性の的確な評価にとどまらず、臨床で遭遇する病態時の体内動態や薬効変動の正確な把握、更には、合理的で有効かつ安全な投与設計につながるものと考えられる。