病態時における薬物の血清蛋白結合の分子機能学的動態解析

病理条件下药物血清蛋白结合的分子功能动力学分析

• 批准号: 09877426
• 负责人: 小田切 優樹
• 金额: $ 1.34万
• 依托单位: Kumamoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 1997
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1997 至 1998
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-09877426/
• 关键词: 血清蛋白結合; 分子機能学的動態解析; 薬物間相互作用; 腎障害; 脂肪酸; 尿毒症物質; 阻害効果; 薬物

本研究は、病態時における薬物の血清蛋白結合の機序解明を行うとともに、薬物間の相互作用を予測し、合理的かつ安全で有効な処方設計の立案を目的として企図され、以下の知見を得た。フロセミドは腎障害時に内因性物質として蓄積する尿毒症物質のうち、主にCMPFと相互作用することにより、結合が阻害されることが判明した。更に、透析治療において、抗凝固剤ヘパリンによって惹起されたFFAレベルの増加が引き金となって、直接的に、あるいはCMPFの結合阻害を介して二次的に(カスケード効果)、フロセミドの結合性を低下させるという興味ある現象が見出された。ブコロームの併用は、常用量において、フロセミドの血清蛋白結合を阻害することにより、フロセミドの尿細管到達量を増加させると同時に、作用部位においても血中から漏出してきたアルブミンの結合を効果的に阻害するものと推察された。ブコロームは比較的安全に長期間使用できる上、臨床において、主薬の薬理活性補助剤として使用されていることから、ブコロームの併用療法によって、ネフローゼ患者で生じるフロセミドの利尿耐性を改善できる可能性が示唆された。以上のように、本研究で得られた知見は利尿薬の蛋白結合性の的確な評価にとどまらず、臨床で遭遇する病態時の体内動態や薬効変動の正確な把握、更には、合理的で有効かつ安全な投与設計につながるものと考えられる。

This study aims to elucidate the mechanism of serum protein binding of pathologically related drugs, predict drug-drug interactions, and provide reasonable safety for formulation design. When the kidney is damaged, the accumulation of uremic substances, the main CMPF and the interaction between them are identified. In addition, dialysis treatment, anti-coagulation agent, anti-coagulation agent, anti-coagulation agent In addition, the amount of serum protein binding in common use increased, while the amount of urine reaching the site of action increased, and the amount of serum protein binding in common use increased. Compared with the safety of long-term use, clinical use, main drug activity, and use of adjuvant drugs, the possibility of improving the diuretic tolerance of patients with diabetes is also demonstrated. In this study, we found that the protein binding of diuretics was evaluated accurately, correctly and reasonably, and the safety and design of diuretics were investigated.

项目成果

奈良崎竜一、小田切優樹: "Covalent Binding of a Bucillamine Derivative with Albumin in Sera from Healthy Subjects and Patients with Various Disease" Pharmaceutical Research. 14・2. 351-353 (1997)

Ryuichi Narasaki、Yuki Odagiri：“健康受试者和患有各种疾病的患者血清中布西拉明衍生物与白蛋白的共价结合”药物研究 14・2 (1997)。

T.Komori: "Effects of repeated clarithromycin administration on the Pharmacokinetic properties of pindolol in rats" Biological & Pharmaceutical Bulletin. 21(12). 1376-1378 (1998)

T.Komori：“克拉霉素重复给药对大鼠吲哚洛尔药代动力学特性的影响”生物

高村徳人、小田切優樹(他3名): "Effects of Fatty Acids on Serum Binding between Furosemide and Valproic Acid" Biological and Pharmaceutical Bulletin. 21・2. 174-176 (1998)

Norito Takamura、Yuki Odagiri（和其他 3 人）：“脂肪酸对呋塞米和丙戊酸之间血清结合的影响”《生物和药物通报》21·2（1998）。

高村徳人、小田切優樹(他1名): "Effect of Uremic Toxins and Fatty Acids on Serum Protein Binding of Furosemide : Possible Mechanism of Binding Defect in Uremia" Clinical Chemistry. 43・12. 2274-2280 (1997)

Norito Takamura、Yuki Odagiri（和其他 1 人）：“尿毒症毒素和脂肪酸对呋塞米血清蛋白结合的影响：尿毒症结合缺陷的可能机制”临床化学 43・12。

Y.Tsutsumi: "Interaction between two carboxylate endogeneous substances,bilirubin and an uremic toxin, CMPF on human serum albumin" Pharmaceutcial Researh. 16(6)(in press). (1999)

Y.Tsutsumi：“两种羧酸内源性物质胆红素和尿毒症毒素 CMPF 对人血清白蛋白的相互作用”药物研究。