Deciphering the development and function of midbrain GABAergic neurons

破译中脑 GABA 能神经元的发育和功能

• 批准号: 43597988
• 负责人: Professor Dr. Wolfgang Wurst
• 金额: --
• 依托单位: Hochschule Hamm-Lippstadt
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2007
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2006-12-31 至 2011-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/43597988?language=en
• 关键词: Deciphering; development; function; midbrain; GABAergic

Der inhibitorische Neurotransmitter γ-Aminobuttersäure (GABA) ist in großen Teilen des Zentralen Nervensystems (ZNS) von Wirbeltieren exprimiert. Die GABAergen Neurone repräsentieren einen wichtigen modulatorischen Schaltkreis für höhere Hirnfunktionen. Jedoch ist bis heute wenig über die molekulare Kontrolle der Spezifizierung und Differenzierung dieser GABAergen Neurone während der Embryonalentwicklung und im erwachsenen Tier bekannt. Wir haben einen neuen basic helix-loop-helix (bHLH) Transkriptionsfaktor kloniert und ihn Megane (Mgn) genannt (Guimera et al., 2006). Mgn ist zunächst sehr spezifisch im ventralen Mittelhirn exprimiert und erweitert später seine Expressionsdomäne in zusätzliche Bereiche der Flügelplatte des Vorder- und Mittelhirns. In neugeborenen Gehirnen ist Mgn hauptsächlich in der ventrikulären/subventrikulären (VZ/SVZ) Zone der „Ganglionischen Eminenzen“ und im „Rostralen Migratorischen Stream“ (RMS) exprimiert, in Regionen in denen weiterhin Neurogenese stattfindet. Inaktivierung von Mgn in Mäusen durch homologe Rekombination in ES Zellen hat gezeigt, dass dieser Transkriptionsfaktor für die Entwicklung von Mittelhirn GABAergen Neuronen notwendig ist (Guimera et al., 2006, in revision). In Mgn homozygoten mutanten Mäusen kann die Expression von GAD65/67 im Superioren Colliculus (SC) nicht mehr und im Inferioren Coliculus (IC) nur reduziert nachgewiesen werden. Die GAD65/67-negativen Neurone sind jedoch durch die GABA Transporter 1 (Gat1) Expression nachweisbar. Dies lässt vermuten, dass Mgn für die terminale Differenzierung dieser Neurone verantwortlich ist. Homozygote mutante Mgn Mäuse weisen epileptische Anfälle auf und sterben in den ersten Wochen nach der Geburt. Im Rahmen dieses SFB wollen wir 1) die physiologische Funktion von GABAergen Neuronen im SC und IC bestimmen; 2) das Zellschicksal und die Identität der Mgn exprimierenden Neurone in den Ganglionischen Eminenzen und im RMS bestimmen; 3) die Interaktionspartner von Mgn in GABAergen Nervenzellen des Mittel- und Vorderhirns bestimmen; und 4) die Gene bestimmen, die durch Mgn reguliert werden und ihre zellautonome Funktion vermitteln.

γ-氨基丁酸（GABA）是神经中枢神经系统（ZNS）的重要神经递质。Die GABA Aergen Neurone repräsentieren einen wichtigen modulatorischen Schaltkreis für höhere Hirnfunktionen.目前我们正在研究GABA神经元在胚胎发育过程中的特异性和差异性的分子调控。我们有一个新的碱性螺旋-环-螺旋（bHLH）转录因子克隆和Megane（Mgn）基因（Guimera等人，2006年）。Mgn ist zunächst sehr spezifisch im ventralen Mittelhirn exploert und erweitert später seine Expressionsdomäne in zusätzliche Bereiche der Flügelplatte des Vorder- und Mittelhirns.在neugeborenen Gehirnen ist Mgn hauptsächlich in der ventrikulären/subventrikulären（VZ/SVZ）Zone der“Ganglionischen Eminenzen”und im“Rostralen Migratorischen Stream”（RMS）explanert，in Regionen in denen weiterhin Neurogenese stattfindet.通过ES Zellen中的同源重组，Mäusen中的Mgn的Inaktivierung von Mgn hat gezeigt，dass dieser Transkriptionsfaktor für die Entwicklung von Mittelhirn GABA Aergen Neuronen notwendig ist（Guimera et al.，2006年，修订版）。在Mgn纯合子突变体Mäusen中，GAD 65/67在小脑丘（SC）和下丘脑（IC）中的表达没有明显减少。GAD 65/67阴性神经元通过GABA转运蛋白1（Gat 1）表达而改变。Dies lässt vermuten，dass Mgn für die terminale Differenzierung dieser Neurone verantwortlich ist.纯合子突变型Mäuse在第一次发作时出现癫痫发作。在SFB中，我们将1）研究GABA神经元在SC和IC中的生理功能; 2）研究脊神经节和RMS中的神经元外泌镁的特性; 3）研究中和前额叶GABA神经元中镁的相互作用; 4）研究通过韦尔登调节和功能验证的基因。