Deciphering the development and function of midbrain GABAergic neurons

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Der inhibitorische Neurotransmitter γ-Aminobuttersäure (GABA) ist in großen Teilen des Zentralen Nervensystems (ZNS) von Wirbeltieren exprimiert. Die GABAergen Neurone repräsentieren einen wichtigen modulatorischen Schaltkreis für höhere Hirnfunktionen. Jedoch ist bis heute wenig über die molekulare Kontrolle der Spezifizierung und Differenzierung dieser GABAergen Neurone während der Embryonalentwicklung und im erwachsenen Tier bekannt. Wir haben einen neuen basic helix-loop-helix (bHLH) Transkriptionsfaktor kloniert und ihn Megane (Mgn) genannt (Guimera et al., 2006). Mgn ist zunächst sehr spezifisch im ventralen Mittelhirn exprimiert und erweitert später seine Expressionsdomäne in zusätzliche Bereiche der Flügelplatte des Vorder- und Mittelhirns. In neugeborenen Gehirnen ist Mgn hauptsächlich in der ventrikulären/subventrikulären (VZ/SVZ) Zone der „Ganglionischen Eminenzen“ und im „Rostralen Migratorischen Stream“ (RMS) exprimiert, in Regionen in denen weiterhin Neurogenese stattfindet. Inaktivierung von Mgn in Mäusen durch homologe Rekombination in ES Zellen hat gezeigt, dass dieser Transkriptionsfaktor für die Entwicklung von Mittelhirn GABAergen Neuronen notwendig ist (Guimera et al., 2006, in revision). In Mgn homozygoten mutanten Mäusen kann die Expression von GAD65/67 im Superioren Colliculus (SC) nicht mehr und im Inferioren Coliculus (IC) nur reduziert nachgewiesen werden. Die GAD65/67-negativen Neurone sind jedoch durch die GABA Transporter 1 (Gat1) Expression nachweisbar. Dies lässt vermuten, dass Mgn für die terminale Differenzierung dieser Neurone verantwortlich ist. Homozygote mutante Mgn Mäuse weisen epileptische Anfälle auf und sterben in den ersten Wochen nach der Geburt. Im Rahmen dieses SFB wollen wir 1) die physiologische Funktion von GABAergen Neuronen im SC und IC bestimmen; 2) das Zellschicksal und die Identität der Mgn exprimierenden Neurone in den Ganglionischen Eminenzen und im RMS bestimmen; 3) die Interaktionspartner von Mgn in GABAergen Nervenzellen des Mittel- und Vorderhirns bestimmen; und 4) die Gene bestimmen, die durch Mgn reguliert werden und ihre zellautonome Funktion vermitteln.