Protein translation control in cancer - Mechanistic dissection, in vivo quantification and therapeutic implications

癌症中的蛋白质翻译控制 - 机制剖析、体内定量和治疗意义

基本信息

项目摘要

Aberrant protein translation is seen in many cancers and contributes to aggressiveness by enhancing the expression of oncogenes (e.g. MYC). Initiation is the rate-limiting step of protein translation and depends on the complex interplay of the small ribosomal subunit with various initiation factors and the mRNA, including 5’cap and RNA structural elements. Novel tools like ribosome footprinting in combination with RNA sequencing now allow for detailed analysis of affected mRNA species and the discovery of regulatory elements. When combined with genome-wide screens, the interplay of mRNA structural motifs with translation initiation factors and associated proteins can be revealed and pharmacologically manipulated to develop novel cancer therapies. An example of such upcoming approach is the small-molecule inhibitor of the RNA helicase eIF4A, silvestrol, that has been shown to selectively inhibit translation of oncogenic transcripts containing structured 5’ untranslated regions (UTRs) like G-quadruplexes. Development and validation of such strategies would highly benefit from longitudinal in vivo quantification of protein translation, but currently no positron emission tomography (PET) tracer has been validated for protein translation, and the uptake of the frequently-used amino acid tracers rather indicates expression of amino acid transporters instead of incorporation into nascent proteins. Therefore this work aims to synthesize PET tracers based on the translation inhibitor puromycin and to develop and validate an imaging protocol for quantification of protein translation in rodent models. In parallel, novel factors and sequences involved in this pathway will be identified in biological assays. In particular, the influence of eIF4E perturbation on translation of individual mRNAs will be analyzed in order to identify structural motifs assisting translation initiation. Mechanistical work with reporter systems containing structured 5’UTRs will then define the mode of action, and genome-wide CRISPR/Cas9 screens will elucidate novel interaction partners and potentially hint at hitherto unknown therapeutic targets. As soon as non-invasive protein translation imaging has been validated, it will be deployed to characterize the time-course and dose-dependency of existing (silvestrol) and newly identified therapies in animal models. This proposal brings together the expertise of the host lab on mRNA translation analysis and the required biochemical assays and strategies, as well as the expertise of the applicant on tracer development and PET imaging to achieve these goals.
在许多癌症中观察到异常蛋白质翻译,并通过增强癌基因(例如MYC)的表达而导致侵袭性。起始是蛋白质翻译的限速步骤,并且取决于小核糖体亚基与各种起始因子和mRNA(包括5 '帽和RNA结构元件)的复杂相互作用。新的工具,如核糖体足迹结合RNA测序,现在允许详细分析受影响的mRNA种类和发现调控元件。当与全基因组筛选相结合时,可以揭示mRNA结构基序与翻译起始因子和相关蛋白质的相互作用,并对其进行快速操作以开发新的癌症疗法。这种即将到来的方法的一个例子是RNA解旋酶eIF 4A的小分子抑制剂,司维司群,其已显示出选择性地抑制含有结构化5'非翻译区(UTR)如G-四链体的致癌转录物的翻译。这种策略的开发和验证将高度受益于蛋白质翻译的纵向体内定量,但目前还没有正电子发射断层扫描(PET)示踪剂已被验证用于蛋白质翻译,而经常使用的氨基酸示踪剂的摄取表明氨基酸转运蛋白的表达,而不是掺入新生蛋白。因此,这项工作的目的是合成PET示踪剂的基础上的翻译抑制剂嘌呤霉素,并开发和验证成像协议的定量蛋白质翻译在啮齿动物模型。同时,将在生物测定中鉴定参与该途径的新因子和序列。特别是,eIF 4 E扰动对单个mRNA翻译的影响将进行分析,以确定有助于翻译起始的结构基序。然后,与含有结构化5 'UTR的报告系统的机制工作将定义作用模式,全基因组CRISPR/Cas9筛选将阐明新的相互作用伴侣,并可能暗示迄今未知的治疗靶点。一旦非侵入性蛋白质翻译成像得到验证,它将被部署来表征动物模型中现有(silvestrol)和新确定的疗法的时间过程和剂量依赖性。该提案汇集了宿主实验室在mRNA翻译分析和所需生化测定和策略方面的专业知识,以及申请人在示踪剂开发和PET成像方面的专业知识,以实现这些目标。

项目成果

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