I型糖尿病発症におけるレトロウイルスの関与と同遺伝子の発現メカニズムの分析

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研究代表者はI型糖尿病における膵Β細胞に対する自己免疫現象を同定し、HLAのDNAタイピングから疾患感受性を明らかにして、病因解明をすすめてきた。ヒトでは麻疹、風疹、サイトメガロ、コクサッキーなどのウイルス感染に続くI型糖尿病の急性発症が多数報告されている。本研究に先立ち、研究代表者は本疾患のモデル動物であるNODマウスの膵Β細胞内にレトロウイルスgag蛋白の特異的な発現を見い出し、ウイルス遺伝子の発現による免疫機構の変調を介した自己免疫現象の開始あるいは増殖がI型糖尿病の病因となり得るとの仮説を持った。本研究では、(1)NODマウス膵に特異的に発現するレトロウイルスのmRNAをクローニングした。(2)ウイルスRNAは膵島炎開始週令である4-6週令でNODマウス膵に最も多く発現することを確認した。(3)続いて本ウイルスの全長のゲノムをクローニングした。(4)ゲノム構造の解析の結果、本ウイルスはpol、envを欠損するdefective virusと判明した。(5)本ウイルスは構造上マウス免疫不全ウイルス(MAIDS)のfamilyに属する。MAIDSはMHCクラスIIのI-E分子を欠損したC57BLマウスに高感受性に感染・発現し、gag蛋白の一部がスーパー抗原として作用し、T細胞機能の異常に伴う免疫不全を生ずる。MHCに同様の構造を有するMODマウスからクローニングした本ウイルスがある種の自己免疫現象の担い手として糖尿病発症に関与することを強く示唆する重要な研究成果を得た。ヒトの自己免疫疾患では慢性関節リウマチやシェ-グレン症候群におけるHTLV-Iの関与や、バセドウ病におけるSpuma Virusの関与などレトロウイルスと自己免疫現象との関連を強く示唆する例が報じられつつあり、ヒトの病因論に寄与すべく計画した本研究の目的は、ほぼ達成されたと考える。